一种多潘立酮片及其制备方法与流程

本发明涉及药品制剂技术领域，具体涉及一种多潘立酮片及其制备方法。

背景技术：

胃动力低下是现代人群的常见症状，胃动力低下常导致功能性消化不良、胃食道反流等症，极大地影响了人们的生活质量。胃肠道用药一直占据较大的市场份额，胃动力药市场快速发展，现已成为国内胃肠道疾病重要的临床用药。

比利时杨森制药公司开发的多潘立酮(doperidone)作为第二代胃动力药的代表，是一种合成的苯并咪唑类衍生物，化学名为5-氯-1-[1-[3-(2,3-二氢-2-氧代-1h-苯并咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基]-1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮，结构式如下：

多潘立酮为作用较强的外周多巴胺受体拮抗剂，直接作用于胃肠壁，可中等程度地增加下食管括约肌张力，防止胃-食管返流；增强尾蠕动，促进胃排空，改善胃与十二指肠的运动协调性，防止胆汁返流，调节和恢复胃肠道上部的运动；抑制恶心，呕吐。临床用于伴有胃排空缓慢及食管返流的消化不良，如饭后下腹部或腹部饱胀、胃肠胀气、恶心及呕吐等。还可用于药物及接胺放射治疗引起的恶心和呕吐，手术后呕吐，脑能性(如幽门痉挛及周期性呕吐)、器质性、毒物感染、食物或丙酮血症等引起的呕吐症状。

片剂制备过程中常规的方法一般是原辅料分别过筛，混合，对于主药含量小的药物，通常会存在主药在制备过程中损耗大，混合不均匀的情况，会影响后续含量均匀度、溶出度等重要指标。多潘立酮片在现有工艺制备过程中易出现混合均匀性差，制备过程中主药损耗大，有效成分含量均匀度不稳定，且影响到溶出度的情况。

中国专利申请cn109481410a公开了一种多潘立酮片的制备方法，包括：(1)配料：清场检查，领取原料多潘立酮，辅料乳糖g200、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、聚维酮k30、十二烷基硫酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁；(2)制粒：将除了聚维酮k30、二氧化硅、硬脂酸镁以外的原辅料过筛搅拌混匀，之后缓慢加入聚维酮k30溶液，并搅拌均匀，过筛制成湿颗粒，经干燥、过筛和收集，得到干燥颗粒；(3)总混：将二氧化硅、硬脂酸镁分别加到步骤(2)得到的干燥颗粒中，得到总混颗粒；(4)压片等步骤。该方法生产效率高，能够在保证较高素片硬度的同时，使制得的多潘立酮片具有较快的溶出速度和较长的保质期。

中国专利申请cn104127390a公开了一种多潘立酮片及其制备工艺，该片剂是将多潘立酮溶于乙醇中，加入亲水性辅料，使分散，减压干燥去除乙醇，加入波拉克林钾的叔丁醇混悬液中，挥发除叔丁醇，得含药固体沉积物，并与其它药学上可接受的辅料混匀压片而成。该发明制剂的溶出迅速，制备工艺简单，适合工业化生产。

中国专利申请cn104027318a公开了一种多潘立酮片及其制备方法，包含如下重量百分比的组分：多潘立酮1.0％，微晶纤维素20％-40％，直压乳糖45％-75％，预胶化淀粉5％-15％，交联羧甲基纤维素钠1-10％，羧甲基淀粉钠1％-10％，硬脂酸镁0.5％-1.5％。具体制片工艺为：将多潘立酮原料药用气流粉碎机进行粉碎，称取处方量的多潘立酮原料备用；采用等量递加的方法，先将多潘立酮原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠充分混合，之后依次与处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片。该方法采用粉末直接压片法制备，生产工艺简单，缩短了生产周期，降低了设备和运作的成本，制备得到的多潘立酮片外观优良，工艺过程顺利，具有良好的可操作性，产品溶出度高。

但是，上述专利申请只关注了多潘立酮片的溶出性能，有效成分含量均匀度不稳定，不利于产品发挥药效。

因此，利用开发一种能解决上述技术问题的多潘立酮片及其制备方法是非常必要的。

技术实现要素：

本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种主药损耗小、含量均匀度高、溶出性能优异、外观优良的多潘立酮片及其制备方法。

本发明是通过以下技术方案予以实现的：

一种多潘立酮片，按照重量份数计，包括如下组分：多潘立酮1份，稀释剂a3-10份，稀释剂b0.5-3.5份，崩解剂0.1-0.9份，粘合剂0.3-1.0份，增溶剂0.004-0.02份，润滑剂a0.05-0.15份，润滑剂b0.03-0.13份；所述润滑剂a为二氧化硅、硬脂富马酸钠和滑石粉中的至少一种，所述润滑剂b为硬脂酸镁。

优选地，所述稀释剂a为乳糖和微晶纤维素中的至少一种。

优选地，所述稀释剂b为淀粉和预胶化淀粉中的至少一种。

优选地，所述崩解剂为羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠中的至少一种。

更优选地，所述崩解剂为羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠的混合物。

更优选地，所述羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠的质量比为1:1-3。

优选地，所述粘合剂为聚维酮k30和聚乙二醇中的至少一种。

更优选地，所述粘合剂为聚维酮k30。

优选地，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠和十二烷基磺酸钠中的至少一种。

优选地，所述润滑剂a为二氧化硅和硬脂富马酸钠的混合物。

更优选地，所述二氧化硅和硬脂富马酸钠的质量比为2-4:1。

本发明还涉及上述的多潘立酮片的制备方法，包括如下步骤：

1)将多潘立酮与等量的稀释剂a预混，得混合物a；

2)另取与多潘立酮等量的稀释剂a，粉碎，过筛，得物质b；

3)再将混合物a在粉碎机中粉碎，过筛，得混合物c；

4)将物质b在粉碎机中再次进行粉碎，过筛，收集过筛后的物质b，再次过筛后与混合物c混合，得混合粉一；

5)将剩余的稀释剂a、稀释剂b、崩解剂、粘合剂分别过筛，备用；

6)将过筛后的粘合剂和增溶剂加入到水中，得溶液d；

7)将步骤5)过筛后的剩余的稀释剂a、稀释剂b、崩解剂和步骤4)的混合粉一加入湿法混合制粒机中进行投料，加入溶液d，再加入水，制得软材，过筛，得到湿颗粒；

8)将湿颗粒进行干燥、整粒，加入润滑剂a和b，混合均匀，压片、包衣，即得。

优选地，步骤1)中多潘立酮与等量的稀释剂a预混1-10分钟。

优选地，步骤2)-步骤4)中过筛的目数为60-100目。

优选地，步骤4)中物质b过筛1-5次，收集过筛后的物质b。物质b过筛1-5次是为了洗脱步骤3)粉碎机中残留的混合物c，以减少主药损耗。

优选地，步骤5)中将剩余的稀释剂a、稀释剂b、崩解剂、粘合剂分别过40-100目筛，备用。

优选地，步骤6)中所述水的温度为75-90℃。

优选地，步骤6)中所述粘合剂在水中的质量分数为20-45％。即粘合剂b占水质量的20-45％。

优选地，步骤7)中所述投料的顺序依次为剩余的稀释剂a、稀释剂b、崩解剂、混合粉一。

优选地，步骤7)中所述湿法混合制粒机的工艺参数为搅拌桨转速100-200rpm，切刀转速1000-2000rpm，预混3-10分钟后加入溶液d。

优选地，步骤7)中所述溶液d的加入时间为1-3min。

优选地，步骤7)中所述水的加入量为加入湿法混合制粒机中所有物料质量的6-13％，加入时间为1-3min。

优选地，步骤8)中将湿颗粒干燥至含水量为2-5％。

优选地，步骤8)中先加入润滑剂a，再加入润滑剂b。

优选地，所述崩解剂为羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠的混合物，两者质量比为1:1-3。

优选地，所述粘合剂为聚维酮k30。

更优选地，所述制备方法包括如下步骤：

1)将多潘立酮与等量的稀释剂a预混1-10分钟，得混合物a；

2)另取与多潘立酮等量的稀释剂a，在粉碎机中粉碎，过60-100目筛，得物质b；

3)再将混合物a在粉碎机中粉碎，过60-100目筛，得混合物c；

4)将物质b在粉碎机中再次进行粉碎，过60-100目筛1-5次，收集过筛后的物质b(包括粉碎机机腔内残余物料)，收集后再次过60-100目筛，加入混合物c中，得混合粉一；

5)将剩余的稀释剂a、稀释剂b、崩解剂、粘合剂分别过40-100目筛，备用；

6)将过筛后的粘合剂和增溶剂加入到75-90℃纯化水中，所述粘合剂在纯化水中的质量分数为20-45％，得溶液d；

7)将步骤5)过筛后的剩余的稀释剂a、稀释剂b、崩解剂和步骤4)的混合粉一按照剩余的稀释剂a、稀释剂b、崩解剂、混合粉一的投料顺序依次加入湿法混合制粒机中，预混3-10分钟，搅拌桨转速100-200rpm，切刀转速1000-2000rpm，然后在搅拌剪切的状态下加入溶液d，加入时间为1-3min，再加入纯化水，纯化水的加入量为加入湿法混合制粒机中所有物料质量的6-13％，加入时间为1-3min，加完后继续搅拌剪切3-8min，制得软材，过1.8mm孔径筛网，得到湿颗粒；

8)将湿颗粒转入流化床制粒干燥机中干燥(干燥至含水量为2-5％)，干燥后的颗粒用1.8mm孔径筛网整粒，整粒后的干燥颗粒总混，混合机设定转速16转/分钟，依次加入润滑剂a和b，混合均匀，压片、包衣，即得。

本发明的有益效果是：

本发明优化了多潘立酮片的辅料组成以及各组分的用量配比，尤其是优化了润滑剂和稀释剂的组成，制备得到的多潘立酮片主药(多潘立酮)损耗小、含量均匀度高、溶出性能优异、外观优良。本发明的外观及溶出曲线与原研一致，硬度适中。

多潘立酮在处方中质量占比低，且粒度小，易产生静电吸附，不利于分散均匀。本发明为解决其分散均匀的问题，且减少制备过程主药(多潘立酮)损耗，确保整个工艺过程中主药量不受影响，同时又能达到混合均匀的效果，优化了制备过程中原料的混合顺序和粉碎粒径，进一步降低了多潘立酮片的主药(多潘立酮)损耗，提高了其含量均匀度和溶出性能，外观优良、硬度适中。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1

一种多潘立酮片，按照重量份数计，包括如下组分：多潘立酮1份，乳糖6份，预胶化淀粉2份，低取代羟丙纤维素0.5份，聚维酮k300.6份，十二烷基硫酸钠0.01份，二氧化硅0.1份，硬脂酸镁0.08份。

上述多潘立酮片的制备工艺，包括如下步骤：

1)将多潘立酮与等量的乳糖(1份)预混2分钟，得混合物a；

2)另取与多潘立酮等量的乳糖，在粉碎机中粉碎，过100目筛，得物质b；

3)再将混合物a在粉碎机中粉碎，过100目筛3次，得混合物c；

4)将物质b在粉碎机中再次进行粉碎，过100目筛1次，收集过筛后的物质b(包括粉碎机机腔内残余混合物c物料)，收集后再次过100目筛，加入混合物c中，得混合粉一；

5)将剩余的乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、聚维酮k30分别过60目筛，备用；

6)将聚维酮k30和十二烷基硫酸钠加入到85℃纯化水中，溶解，所述聚维酮k30在纯化水中的质量分数为35％，得溶液d；

7)将步骤5)过筛后的物料和步骤4)的混合粉一按照剩余乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、混合粉一的投料顺序依次加入湿法混合制粒机中，预混7分钟，搅拌桨转速150rpm，切刀转速1500rpm，然后在搅拌剪切的状态下缓慢加入溶液d，加入时间为1min内，再加入纯化水，纯化水的加入量为加入湿法混合制粒机中所有物料质量的10％，加入时间为1min内，加完后继续搅拌剪切5min，制得软材，过1.8mm孔径筛网，得到湿颗粒；

8)将湿颗粒转入流化床制粒干燥机中干燥(干燥至含水量为2％)，干燥后的颗粒在经1.8mm孔径筛网整粒，整粒后的干燥颗粒倒入混合机中总混，设定转速16转/分钟，先加入二氧化硅混合5min，再加入硬脂酸镁混合5min，压片、包衣，即得。

实施例2

一种多潘立酮片，按照重量份数计，包括如下组分：多潘立酮1份，微晶纤维素10份，淀粉3.5份，羧甲基淀粉钠0.8份，聚乙二醇(分子量为2000)0.9份，十二烷基磺酸钠0.0045份，滑石粉0.05份，硬脂酸镁0.13份。

上述多潘立酮片的制备工艺，包括如下步骤：

1)将多潘立酮与等量的微晶纤维素预混10分钟，得混合物a；

2)另取与多潘立酮等量的微晶纤维素，在粉碎机中粉碎，过60目筛，得物质b；

3)再将混合物a在粉碎机中粉碎，过60目筛，得混合物c；

4)将物质b在粉碎机中再次进行粉碎，过5次60目筛，收集过筛后的物质b(包括粉碎机机腔内残余物料)，收集后再次过60目筛，加入混合物c中，得混合粉一；

5)将剩余的微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇分别过40目筛，备用；

6)将聚乙二醇和十二烷基磺酸钠加入到90℃纯化水中，所述聚乙二醇在纯化水中的质量分数为45％，得溶液d；

7)将步骤5)粉碎后的原料和步骤4)的混合粉一按照剩余的微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、混合粉一的投料顺序依次加入湿法混合制粒机中，预混10分钟，搅拌桨转速200rpm，切刀转速2000rpm，然后在搅拌剪切的状态下加入溶液d，加入时间为3min内，再加入纯化水，纯化水的加入量为加入湿法混合制粒机中所有物料质量的13％，加入时间为3min内，加完后继续搅拌剪切8min，制得软材，过1.8mm孔径筛网，得到湿颗粒；

8)将湿颗粒转入流化床制粒干燥机中干燥(干燥至含水量为5％)，干燥后的颗粒在经1.8mm孔径筛网整粒，然后将整粒后的干燥颗粒倒入混合机中总混，设定转速16转/分钟，依次加入滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片、包衣，即得。

实施例3

一种多潘立酮片，按照重量份数计，包括如下组分：多潘立酮1份，微晶纤维素3份，预胶化淀粉0.5份，羧甲基淀粉钠0.1份，聚维酮k300.3份，十二烷基磺酸钠0.02份，硬脂富马酸钠0.15份，硬脂酸镁0.03份。

上述多潘立酮片的制备工艺，包括如下步骤：

1)将多潘立酮与等量的微晶纤维素预混5分钟，得混合物a；

2)另取与多潘立酮等量的微晶纤维素，在粉碎机中粉碎，过80目筛，得物质b；

3)再将混合物a在粉碎机中粉碎，过80目筛，得混合物c；

4)将物质b在粉碎机中再次进行粉碎，过3次80目筛，收集过筛后的物质b(包括粉碎机机腔内残余物料)，收集后再次过80目筛，加入混合物c中，得混合粉一；

5)将剩余的微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮k30分别过80目筛，备用；

6)将聚维酮k30和十二烷基磺酸钠加入到75℃纯化水中，所述聚维酮k30在纯化水中的质量分数为20％，得溶液d；

7)将步骤5)粉碎后的原料和步骤4)的混合粉一按照剩余的微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、混合粉一的投料顺序依次加入湿法混合制粒机中，预混3分钟，搅拌桨转速100rpm，切刀转速1000rpm，然后在搅拌剪切的状态下加入溶液d，加入时间为2min内，再加入纯化水，纯化水的加入量为加入湿法混合制粒机中所有物料质量的6％，加入时间为2min内，加完后继续搅拌剪切5min，制得软材，过1.8mm孔径筛网，得到湿颗粒；

8)将湿颗粒转入流化床制粒干燥机中干燥(干燥至含水量为3％)，干燥后的颗粒在经1.8mm孔径筛网整粒，然后将整粒后的干燥颗粒倒入混合机中总混，设定转速16转/分钟，依次加入硬脂富马酸钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片、包衣，即得。

实施例4

与实施例3的区别仅在于将羧甲基淀粉钠替换为等质量的羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠的混合物，两者质量比为1:2，其余条件均相同。

对比例1

与实施例3的区别仅在于将步骤2)-步骤5)中的过筛目数80目均修改为30目，其余条件均相同。

对比例2

与实施例3的区别仅在于将步骤2)-步骤5)中的过筛目数80目均修改为120目，其余条件均相同。

对比例3

与实施例3的区别仅在于混合粉一制备过程中，步骤1)-4)原料混合顺序不同，其余条件均相同，具体如下：

1)将多潘立酮与等量的微晶纤维素预混5分钟，得混合物a；

2)另取与多潘立酮等量的微晶纤维素，与混合物a混合，在粉碎机中粉碎，过80目筛2次，得物质b；

3)将物质b在粉碎机中再次进行粉碎，过3次80目筛，收集过筛后的物质b(包括粉碎机机腔内残余物料)，收集后再次过80目筛，得混合粉一。

对比例4

与实施例3的区别仅在于步骤7)中湿法混合制粒机的投料顺序不同，其余条件均相同，具体如下：

7)将步骤5)粉碎后的原料和步骤4)的混合粉一按照混合粉一、预胶化淀粉、剩余的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的投料顺序依次加入湿法混合制粒机中，预混3分钟，搅拌桨转速100rpm，切刀转速1000rpm，然后在搅拌剪切的状态下加入溶液d，加入时间为2min内，再加入纯化水，纯化水的加入量为加入湿法混合制粒机中所有物料质量的6％，加入时间为2min内，加完后继续搅拌剪切5min，制得软材，过1.8mm孔径筛网，得到湿颗粒。

对比例5

中国专利申请cn109481410a实施例3制备的多潘立酮片，其中步骤(2)原辅料过筛的目数为80目。

测试例1

多潘立酮片的含量均匀度测试。结果如表1所示。

其中，“预混含量均一性”是指步骤7)中各物料按顺序投入湿法混合制粒机中，在规定的搅拌剪切条件下，按规定的时间混合后，在制粒机的5个不同部位随机取样检测多潘立酮的含量，计算多潘立酮含量相对标准偏差rsd值，即为“预混含量均一性”，采用预混含量均匀度表示。

“总混颗粒含量均一性”是指各实施例和对比例步骤8)中整粒后的干燥颗粒的多潘立酮含量均匀度，具体测试方法为：在混合机5个不同部位取样，测试多潘立酮含量，计算同一批次的多潘立酮含量相对标准偏差rsd值，即为“总混颗粒含量均一性”，采用总混含量均匀度表示。

“制剂含量均匀度”随机抽取10个药片，检测含量均匀度。

表1

上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

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