含有三嗪酮和铁以及小量游离铁离子的制剂的制作方法

本发明涉及含有三嗪酮和多核铁(iii)多糖络合物的制剂，其适合用于同时控制动物中的球虫病和贫血状态且其甚至在储存以后表现出小量游离铁离子。

当前，在经济上成功的肉类生产操作的特点是高度集约化养殖，也就是说，饲养大量为优化繁育目标而特别选择的动物。这些农场的特点是，例如，使用大量的机械、额外喂养食品添加物以及尽可能少的人员参与。对于仔猪饲养场来说，这意味着将大量母猪饲养在适当大的猪舍中，所述母猪为每窝高数目的仔猪而繁育。饲料的优化和在繁育过程中的合适选择，使仔猪快速生长成为可能。

这类动物饲养常常是导致某些典型疾病和缺陷增多的原因。除了应激（尤其集中饲养的猪对其非常敏感）外，在幼猪中这样的现象还包括原生动物感染（球虫病）和贫血状态，已经必须通过药物的预防性使用来控制尤其这两种情况。

球虫病是在动物中经常发生的寄生虫感染性疾病。因此，例如，艾美球虫属（eimeria）、等孢子球虫属（isospora）、新孢子虫属（neospora）、肉孢子虫属（sarcosporidia）和弓形虫属（toxoplasma）的原生动物在全世界引起球虫病。经济上重要的球虫病的例子是：猪被等孢子球虫属的球虫感染，或牛被艾美球虫属的球虫感染。仅在最近几年，猪等孢子球虫（isosporasuis）的感染才被认为是仔猪腹泻的原因并进行了深入研究。通常，感染通过合子囊从环境传播到仔猪或从仔猪传播到仔猪，所述合子囊在每种情况下含有两个孢子囊，所述孢子囊在每种情况下含有两个子孢子。寄生阶段在小肠绒毛的上皮细胞中繁殖。该疾病的临床表现包括肠上皮细胞的坏死性、炎症性破坏，伴有萎缩的绒毛以及引起的吸收和消化受损。急性疾病的特征是从白色到黄色的液体腹泻，多发生于生命的2至3周。受感染仔猪的体重增加减少。迄今为止，该疾病的治疗和疗法是不充分的。

抗生素是无效的；尽管磺胺类药物被批准用于治疗球虫病，但其效果令人怀疑，并且频繁重复施用在任何情况下都不适合实践。其它可能的治疗也令人质疑：例如莫能星、安普罗铵或呋喃唑酮的施用未能成功预防实验性地感染的仔猪的疾病。在最近的研究中，尽管卫生状况良好，但在一些农场的所有幼崽的最多达92%中已鉴定出猪等孢子球虫。这类疾病不仅限于猪，还会发生在许多其它动物物种中，例如家禽生产、犊牛、羔羊或小型动物（兔子）。

缺乏的一个例子是新生仔猪的铁缺乏。由于出生后前几天的快速增长，身体的铁储备被迅速耗尽，且必须通过外部来源补偿。由于有大量的乳猪，因此通过吸收母乳进行该替换不能充分发生。此外，如果将动物放在混凝土或塑料上，则仔猪也无法通过拱土而吸收铁化合物。仔猪变得贫血。当血液的血红蛋白含量降至小于80g/l时，存在临床上显著的贫血状态。nrc推荐(nationalresearchcouncil,nutrientrequirementsofdomesticanimals,no.2,nutrientrequirementsofswine,nationalacademyofsciences,washingtondc,1973)将90g/l规定为仔猪健康生长且不表现出的贫血迹象的最小血红蛋白值。但是，只有当血液的血红蛋白含量降至低于80g/l的值时才会观察到明显的症状，例如体重减轻或发育障碍。铁供应的其它指标是血细胞比容和每单位体积的红细胞数量。严重的缺铁性贫血还会导致幼猪的死亡。

已经可得到用于控制上述疾病和缺乏的制剂。

通过施用来自三嗪酮组的活性成分可以成功地控制球虫病。为此目的，人们区分了三嗪二酮类（代表性例子是活性成分克拉珠利、地克珠利、来曲珠利）和三嗪三酮类（活性成分为托曲珠利、托曲珠利亚砜和泊那珠利）。从一系列出版物已知三嗪类、尤其是托曲珠利、泊那珠利或地克珠利和它们对球虫的活性，参见，尤其是de-a2718799和de-a2413722。wo99/62519公开了托曲珠利砜(泊那珠利)的半固体水性制剂。还已知的是，尤其托曲珠利适合用于治疗猪的球虫病(例如猪等孢子球虫)。也参见例如下述出版物：don’tforgetcoccidiosis,updateonisosporosisinpiglets.第i部分,pigprogress第17卷,第2期,12-14;mundt.,h.-c.,a.daugschies,v.letkova(2001):beawareofpigletcoccidiosisdiagnostics.第ii部分,pigprogress第17卷,第4期,18-20;mundt,h.-c.,g.-plmartineau,k.larsen(2001):controlofcoccidiosispartiii,pigprogress第17卷,第6期,18-19。

市场上的重要产品的例子是地克珠利(2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4,5-二氢-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯乙腈;casno.101831-37-2)(clinacox™0.5%,janssenanimalhealth;vecoxan™,biokemasa)（用于混入饲料中）和托曲珠利(1-甲基-3-[3-甲基-4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯氧基]苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6(1h,3h,5h)三酮;casno.69004-03-1)。托曲珠利在市场上可以得到，例如作为家禽的饮用水制剂和作为口服悬浮液制剂，尤其用于乳猪的治疗。推荐在出生后第3-5天对仔猪施用20mg/kg体重的剂量。

上述抗球虫药（anticoccidials）（有时也有些不准确地称为抗球虫药（coccidiostats））的口服施用的缺点是比较费力：必须抓住仔猪，并借助于施用器或灌药抢将产品施用进喉咙。此外，该方法对仔猪造成不可忽视的应激。

ep2740469a1涉及通过肌肉内或皮下注射用三嗪化合物保护非人动物的方法。该概念可与各种三嗪类（诸如托曲珠利）一起用于不同的非人动物，诸如猪、羊、牛、犬、猫或禽类，以保护它们免于感染性疾病，诸如原生动物病症。

ep2740470a1涉及肌肉内组合物和用三嗪治疗球虫病的方法。

为了治疗铁缺乏症，存在一组化合物，其主要胃肠外施用且仅少量口服，并且其由相当稳定的聚-β-feo(oh)型化合物与配位结合的聚合碳水化合物组成。在商业上的重要性主要、但非排它地由右旋糖酐铁(iii)(casno.9004-66-4)、右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐(葡庚糖酐铁,casno.57680-55-4)、聚麦芽糖氢氧化铁(iii)(糊精氢氧化铁(iii);casno.53858-86-9)、蔗糖铁(iii)(蔗糖铁(iii),”糖”铁(iii)casno.8047-67-4)和在蔗糖溶液中的葡萄糖酸钠/铁(iii)络合物(casno.34089-81-1)获得。

文献揭示了这些化合物的不同名称。在该背景下，化合物诸如葡庚糖酐铁、右旋糖酐铁(iii)、聚麦芽糖铁(iii)、糊精铁(iii)、蔗糖铁(iii)、葡萄糖酸铁(iii)、糖铁(iii)被理解为是指铁(3+)离子与氢氧根离子(oh-)、水基团(h2o)和氧(o)的络合物，所述络合物以寡聚或聚合形式存在，并且在它们的配位球中，它们以与上述寡聚和聚合碳水化合物化合物中的一种或多种的络合物的形式结合。这就是为什么所述化合物也被称作氢氧化铁(iii)多糖或氧基羟基铁(iii)多糖的原因，其中多糖代表上述寡糖和聚合碳水化合物化合物或其衍生物，或者通常代表来自寡聚碳水化合物或聚合碳水化合物的组的化合物。

在例如以下文献中描述了这类的多核铁(iii)络合物：(d.s.kudasheva等人,“structureofcarbohydrate-boundpolynuclearoxyhydroxidenanoparticlesinparenteralformulation”,j.inorg.biochem.98(2004)1757-1769;i.erni等人,“chemicalcharacterizationofiron(iii)hydroxide-dextrincomplexes”arzneim.-forsch./drugres.34(ii)(1984)1555-1559;f.funk等人,“physicalandchemicalcharacterizationoftherapeuticironcontainingmaterials”,hyperfineinteractions136(2001)73-95;e.london“themolecularformulaandproposedstructureoftheiron-dextrancomplex,imferon”,j.pharm.sci.93(2004)1838-1846;a.john“neuemöglichkeitendereisenversorgungneugeborenerferkelunterbeachtungbiochemischeraspekte”[novelpossibilitiesofsupplyingirontonewbornpiglets,takingaccountofbiochemicalaspects],trächtigkeitundgeburtbeimschwein[pregnancyandbirthinpigs]:8thbernburgerbiotechnologyworkshop,bernburg(2002)89-94)。由于在许多情况下这些化合物的组成不是以定量术语描述，并且在化合物内也可能随制剂的类型而变化，因此这些多核铁(iii)多糖化合物应理解为是指技术人员已知的上述类别的化合物的所有络合物。

那些铁(iii)多糖络合物之一，右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐(葡庚糖酐铁,casno.57680-55-4)，在兽医领域已变得尤为重要，并且例如在多种商业名称下出售，如gleptosil™、ursoferran™、imposil™或heptomer™。与右旋糖酐铁(iii)不同，对这种改性的右旋糖酐铁(iii)进行的结构或物理化学研究不多。多核聚-β-feo(oh)络合物核心由右旋糖酐稳定，其末端葡萄糖基团已通过与氰化物反应而被修饰以形成葡庚糖酸根末端基团。

当形成络合物时并通过ph和温度的适当控制，其在水溶液中以尺寸小于100nm的纳米结晶颗粒的形式原位沉淀，因此形成真正的胶体溶液。在上述商品中，添加苯酚进行防腐。铁在这种络合物中的质量份额可以在某种程度上变化，但通常为约40％。络合物在胶体水溶液中的质量份额也可以变化，但是通常为约50％。没有可用的更详细的结构研究，但总体而言，该结构应与london的研究结果相当，后者详细研究了右旋糖酐铁(iii)络合物(e.london;themolecularformulaandproposedstructureoftheiron-dextrancomplex,imferon;j.pharm.sci93(7)(2004)1838-1845)。这些铁化合物几乎专门用于制造人用和兽医用注射剂。此外，在兽医学中，也使用用于口服施用的制剂。这些络合物通常以高稳定性为特征，且主要区别在于它们的分子量（其分子量可在30kda至400kda之间变化）以及络合物结合的强度。在水溶液中，它们以胶体分散体的形式存在，其粒度通常为7-35nm。

尽管市场上有一些用于口服施用的产品，但在猪饲养中更为常规的是借助于注射肌肉内地施用多核铁(iii)络合物。这通常通过在出生后第3天注射100-200mg活性铁来进行。远离注射部位的转运通过淋巴系统和网状组织细胞系统的细胞进行。络合物储存在肝脏和脾脏中，根据需要将它们从那里释放出来并通过酶代谢。不同的代谢途径包括若干(serveral)转运蛋白和还原/氧化步骤，例如通过铁迁移蛋白(fe³⁺)、膜铁转运蛋白(ferroportin)(fe²⁺)和转铁蛋白(fe³⁺)。fe³⁺最终与转铁蛋白结合并转移到骨髓中的使用部位，在那里其以铁蛋白络合物(fe³⁺)的形式存储或可用于含铁的生理分子实体。

载体蛋白对生物体中的游离铁（iii）-或铁（ii）离子的运输能力受到限制。如果游离铁离子的浓度超过生物体的运输和储存能力，未结合的fe²⁺和fe³⁺将与酶和蛋白质非特异性结合并引起其变性，或将形成自由基并引起有害反应。过量服用有益的含铁药物产品或铁多糖络合物固有的不稳定性可能会意外触发这种过载，所述不稳定性会因高含量的“游离的”或“不稳定的”未结合铁离子或小络合物片段而变得明显。当前认为，微量的游离fe²⁺离子造成与有机分子形成自由基化合物，例如脂质-过氧化物化合物，其与血液中的高钾含量有关。维生素e起到自由基清除剂的作用，并能够以某种方式缓冲这些有害反应，但这常常超过身体的能力（这就是为什么维生素e也被添加到已经提到的口服制剂中的原因，其中右旋糖酐铁(iii)与微-乳剂微滴结合）。

因此，制造那些多核铁(iii)多糖络合物和其它低分子量铁络合物（如甘氨酸铁(ii)等）的技术是小心地触发络合物稳定性和不稳定性之间的平衡。多核铁(iii)多糖络合物必须足够稳定，以避免高负荷的未结合铁离子或络合物的自由溶解小部分，后者源自生产工艺不当或随时间推移或在较高温度下储存后的降解。另一方面，多核铁(iii)多糖络合物不能太稳定以致在通过运输蛋白如铁迁移蛋白等施用后不能适当地发生分解和崩解。多核铁(iii)多糖络合物，即纳米晶胶体颗粒形式（如它们在市售药品的水溶液中存在的），因此可被视为在注射后在间质组织中或在口服施用后在肠粘膜层中的缓释贮库实体。

因此，至关重要的是在生产后和在储存后控制和减少铁(iii)多糖溶液和含有那些多核铁(iii)多糖络合物的制剂中“游离”铁实体的形成。

当那些制剂与其它有益试剂一起以组合制剂的形式存在时，这变得特别重要。需要关于其对胶体络合物的稳定性的影响来检查可添加到多核铁(iii)多糖络合物胶体溶液中的任何成分的效果。

如果通过单次施用动作来治疗通常与铁缺乏症相伴的疾病，从而减少对动物的应激和养猪中的处理过程，则对动物（即幼小仔猪）是有用和有益的。

在治疗仔猪和其它动物时，可以与铁碳水化合物络合物溶液共同施用的有益药剂的有用类别为，例如但不限于，饮食添加物诸如维生素和矿物质补充剂，增加动物的健康状况和稳健性的试剂，例如免疫刺激物和疫苗接种，以及药物类别如抗生素、镇痛药或抗-球虫病药物。在这方面，与抗-球虫病药物的组合是特别适当的。

wo2008/145281a2公开了三嗪类（诸如托曲珠利、泊那珠利或地克珠利）与铁化合物在用于控制动物和人类的球虫感染和铁缺乏症的制剂中的同时应用。

wo2008/145281a2公开了在制剂中可能存在作为防腐剂的丙酸钠和苯甲酸钠，由此仅那两种防腐剂是在其中公开的任何制剂中钠的来源。具体地，wo2008/145281a2没有公开除那两种防腐剂以外的任何盐形式的na⁺，对ca²⁺的存在没有提及，并且也没有教导或暗示具有其任何比例来达到效果。

wo2014/086960a1涉及包含与另一种活性成分和允许减少泡沫形成的特定化合物组合的三嗪类家族的至少一种活性成分的组合物。更具体地，wo2014/086960a1教导，为了避免泡沫的过度形成，应当使用包含三嗪、铁络合物和一种或多种具有特别低hlb值的表面活性剂的水性悬浮液。

尽管wo2014/086960a1聚焦于某些表面活性剂的添加和作用，但对于所公开的组合物中可能存在或可能不存在的组分的任何其它作用保持沉默。

更具体地，且在本发明的上下文中，wo2014/086960a1也举例了14种特定制剂。从那14种示例性制剂中，实施例6和7以及9-14的制剂包含氯化钠并被用于进行泡沫形成测试。

此外，在wo2014/086960a1的第18页上提到了三种单独制剂（其未进行泡沫形成的测试），公开为包含氯化钠。

考虑到wo2014/086960a1的包含氯化钠的实施例9-14，显然那些是对比实施例，因为它们均不包含具有8或更低的hlb的表面活性剂，根据wo2014/086960a1的所谓发明，后者被认为是抑制泡沫形成的原因。

这由以下事实证明：实施例9-14中的所有制剂均显示出过度的泡沫形成(至少在t=0min)。

考虑到实施例6、7，那些制剂都包含1%氯化钠。

尚不清楚向wo2014/086960a1中公开的制剂中添加氯化钠的含义，特别是考虑到(对比)实施例9-14。

在wo2014/086960a1中公开的还包含氯化钠的特定制剂更具体地是在下文列出的那些。

实施例6描述了由3.5%托曲珠利、17.8%的铁(作为葡庚糖酐铁)、0.1%的脱水山梨糖醇单油酸酯、10%二乙二醇单乙基醚、1%的氯化钠和补至100%的水组成的制剂。

实施例7描述了由3.5%托曲珠利、19.3%的铁(作为葡庚糖酐铁)、0.3%的丙二醇单月桂酸酯、0.1%的共聚物聚乙二醇35-氢化蓖麻油、1%氯化钠和补至100%的水组成的制剂。

实施例9描述了由4.2%托曲珠利、13.5%的铁(作为葡庚糖酐铁)、0.1%多库酯钠、0.1%硅酮乳剂、1.5%氯化钠和补至100%的水组成的制剂。

实施例10描述了由4.2%托曲珠利、13.5%的铁(作为葡庚糖酐铁)、0.1%多库酯钠、5%二乙二醇单乙基醚、0.1%硅酮乳剂、1%氯化钠和补至100%的水组成的制剂。

实施例11描述了由4.2%托曲珠利、13.5%的铁(作为葡庚糖酐铁)、0.6%苯酚、0.2%多库酯钠、0.1%西甲硅油乳剂usp30%、0.5%胶体二氧化硅、1%聚维酮、0.5%氯化钠和补至100%的水组成的制剂。

实施例12描述了由4.2%托曲珠利、13.5%的铁(作为葡庚糖酐铁)、0.6%苯酚、0.2%多库酯钠、0.1%西甲硅油乳剂usp30%、0.5%胶体二氧化硅、1%聚维酮、1%氯化钠和补至100%的水组成的制剂。

实施例13描述了由4.2%托曲珠利、13.5%的铁(作为葡庚糖酐铁)、0.6%苯酚、0.1%多库酯钠、0.1%西甲硅油乳剂usp30%、0.5%胶体二氧化硅、1%聚维酮、1%氯化钠和补至100%的水组成的制剂。

实施例14描述了由2.9%托曲珠利、18.8%的铁(作为葡庚糖酐铁)、0.6%苯酚、0.1%多库酯钠、0.1%西甲硅油乳剂usp30%、0.5%胶体二氧化硅、1%聚维酮、1%氯化钠和补至100%的水组成的制剂。

在wo2014/086960a1的第18页给出的三种明确提及的制剂由2.9%托曲珠利、18.8%的铁(作为葡庚糖酐铁)、0.3%的脱水山梨糖醇单油酸酯、0.1%的共聚物15聚乙二醇35-氢化蓖麻油、1.5%的氯化钠和水组成，或由4.2%托曲珠利、13.5%的铁(作为葡庚糖酐铁)、0.3%的脱水山梨糖醇单油酸酯、0.1%的共聚物聚乙二醇35-氢化蓖麻油、1.5%的氯化钠和水组成，或由4.2%托曲珠利、13.5%的铁(作为葡庚糖酐铁)、1%的氯化钠、1%的聚乙烯吡咯烷酮、0.6%的苯酚、0.5%的胶体二氧化硅、0.1%的多库酯钠、0.1%的西甲硅油乳剂和水组成。

wo2014/086960a1总体上公开了所描述的任何制剂均适用于针对球虫病来治疗动物，但是没有公开追求球虫病和贫血的同时治疗，且更没有公开在实施例6、7和9-14中以及在第18页提到的那些具体制剂，这些可能具有除了可能抑制泡沫形成以外的任何优点。在wo2014/086960a1中没有任何内容暗示与所包含的任何物质有关的制剂的稳定性方面。wo2014/086960a1也没有公开ca²⁺:na⁺的任何比例或那些离子的存在和影响。

在一些用于治疗仔猪缺铁的市售产品(例如，fevit™)中，将右旋糖酐铁(iii)络合物溶液与维生素共同配制。

其它有用的组合是与矿物质补充剂的那些组合。快速生长的仔猪也可能出现矿物质盐缺乏的迹象，例如低钙血症。市售的注射用产品如theracalcium™或procal™含有葡萄糖酸ca²⁺和葡庚糖酸ca²⁺，并被许可用于治疗遭受ca²⁺缺乏的幼小仔猪。其它ca²⁺盐也可用于治疗，即甘油磷酸ca²⁺。那些缺乏的治疗通常包括mg²⁺盐如次磷酸mg²⁺(calciject20cm™)的共同施用。

尽管过去的科学观点认为，当将铁化合物与ca²⁺盐共同施用时可能会产生不利影响如铁吸收的明显减少，但最近的研究表明，这种不利影响是轻微的或暂时的，并且ca²⁺和铁化合物的共同施用可能实际上是有益的(b.lönnerdal“calciumandironadsorption-mechanismsandpublichealthrelevance”,int.j.vitam.nutr.res.80(4-5)(2010,293-299;m.miranda等人.“reducingirondeficiencyanemiainbolivianschoolchildren:calciumandironcombinedversusironsupplementationalone”,nutrition30(2014)771-775)。结果，推荐ca²⁺化合物和铁化合物在单一治疗中的组合。

作为示例，us2017/0202802a1揭示了维生素和铁化合物的口服组合治疗（用于人类的胶囊）。铁化合物以铁多糖络合物的形式提供，维生素可以含有叶酸和l-甲基叶酸钙形式的维生素b9，维生素c可以例如作为抗坏血酸钙存在。

近年来，铁化合物(门冬氨酰-甘氨酸亚铁)和l-甲基叶酸钙的液体组合产品已获准进行制造和销售(recommendationsofthesec(oncology&haematology),第60次会议，新德里,2017年9月12日；例如:akuementishealthcareltd的ifagsyrup™)。

cn102835553公开了葡萄糖酸钙和右旋糖酐铁的组合施用，但是缺乏以预混合饲料形式存在的三嗪酮来治疗牲畜。

除了将矿物质盐添加到制剂中以治疗动物的条件性缺乏外，出于如下技术原因，可能还需要在含铁化合物（特别是铁多糖络合物）的制剂中添加盐：调节可注射制剂的张度、控制药物悬浮制剂的絮凝和液体制剂中的冰点降低是那些需求的例子。碱金属、碱土金属和土金属的矿物盐以及有机盐可以用于那些目的。但是，在所有这些情况下，必须仔细研究添加的赋形剂或活性药物成分对含铁化合物（即铁多糖络合物）的制剂的稳定性的影响。游离铁离子和不稳定的铁络合物片段的测定被用作铁多糖络合物的稳定性的主要指标。

因此，取决于多核铁(iii)多糖络合物的初始稳定性、储存条件和制剂添加剂的存在，可能会发生某些降解，并可能释放出游离的或不稳定的铁。因此，重要的是保持储存的注射制剂中游离的或不稳定的铁的浓度低，以避免铁(iii)和代谢还原后的铁（ii）离子的毒副作用。

本发明的目的是提供这样的储存稳定性改善的制剂。

已经令人惊讶地发现，在这样配制的或与三嗪酮组合的多核铁(iii)多糖络合物的胶体溶液中ca²⁺与na⁺的某些比率能够稳定该溶液。这尤其令人惊奇，因为还发现，各种单独离子可能不会或不利地影响和失稳这样的多核铁(iii)多糖络合物。

如果制备具有特定ca²⁺与na⁺之比的根据本发明的制剂，则与不具有这样的ca²⁺与na⁺之比的多核铁(iii)多糖络合物溶液相比，那些制剂直接或至少在储存后具有更少的（有害的）游离铁。

因此，包含三嗪酮、多核铁(iii)多糖络合物和从≥0至≤3的ca²⁺与na⁺的摩尔比的制剂是本发明的第一方面，所述三嗪酮选自托曲珠利、泊那珠利和地克珠利，当ca²⁺与na⁺的摩尔比是0时，不包括作为制剂中na⁺的唯一来源的丙酸钠和/或苯甲酸钠。

在本发明的第二方面，提供了一种制剂，其包含选自托曲珠利、泊那珠利和地克珠利的三嗪酮、多核铁(iii)多糖络合物、和从≥0至≤3的ca²⁺与na⁺的摩尔比，不包括关于wo2014/086960a1的实施例6和7的制剂(如上所述)。

在本发明的第三方面，提供了一种制剂，其包含选自托曲珠利、泊那珠利和地克珠利的三嗪酮、多核铁(iii)多糖络合物、和从≥0至≤3的ca²⁺与na⁺的摩尔比，不包括关于wo2014/086960a1的实施例9-14的制剂(如上所述)。

在本发明的第四方面，提供了一种制剂，其包含选自托曲珠利、泊那珠利和地克珠利的三嗪酮、多核铁(iii)多糖络合物、和从≥0至≤3的ca²⁺与na⁺的摩尔比，不包括选自具有如下组成的那些的制剂：1)2.9%托曲珠利,18.8%的铁(作为葡庚糖酐铁),0.3%的脱水山梨糖醇单油酸酯,0.1%的共聚物15聚乙二醇35-氢化蓖麻油,1.5%的氯化钠和水,2)4.2%托曲珠利,13.5%的铁(作为葡庚糖酐铁),0.3%的脱水山梨糖醇单油酸酯,0.1%的共聚物聚乙二醇35-氢化蓖麻油,1.5%的氯化钠和水,和3)4.2%托曲珠利,13.5%的铁(作为葡庚糖酐铁),1%的氯化钠,1%的聚乙烯吡咯烷酮,0.6%的苯酚,0.5%的胶体二氧化硅,0.1%的多库酯钠,0.1%的西甲硅油乳剂和水(如在wo2014/086960a1的第18页上给出的)。

可以将本发明的上述四个方面中的任何方面组合，也产生本发明的潜在第五方面，其是一种制剂，该制剂包含选自托曲珠利、泊那珠利和地克珠利的三嗪酮、多核铁(iii)多糖络合物、和从≥0至≤3的ca²⁺与na⁺的摩尔比，不包括不作为丙酸钠和/或苯甲酸钠存在的na⁺，且不包括关于wo2014/086960a1的实施例6、7、9-14的制剂(如上所述)，且不包括选自具有如下组成的那些的制剂：1)2.9%托曲珠利,18.8%的铁(作为葡庚糖酐铁),0.3%的脱水山梨糖醇单油酸酯,0.1%的共聚物15聚乙二醇35-氢化蓖麻油,1.5%的氯化钠和水,2)4.2%托曲珠利,13.5%的铁(作为葡庚糖酐铁),0.3%的脱水山梨糖醇单油酸酯,0.1%的共聚物聚乙二醇35-氢化蓖麻油,1.5%的氯化钠和水,和3)4.2%托曲珠利,13.5%的铁(作为葡庚糖酐铁),1%的氯化钠,1%的聚乙烯吡咯烷酮,0.6%的苯酚,0.5%的胶体二氧化硅,0.1%的多库酯钠,0.1%的西甲硅油乳剂和水(如在wo2014/086960a1的第18页上给出的)。

在根据上述五个方面中的任一个的本发明的一个优选实施方案中，进一步排除由以下组分组成的制剂：5%托曲珠利,22.8%的呈右旋糖酐铁(iii)形式的铁,0.2%丙酸钠,0.2%苯甲酸钠,0.25%多库酯钠,0.05%西甲硅油乳剂usp30%,10.5%丙二醇,1.03%柠檬酸,0.15%皂粘土和补至100%的水。

在本发明的前述方面的一个优选的实施方案中，在制剂中存在从≥0至≤1的ca²⁺与na⁺的摩尔比。在本发明的上述方面中的任一个中，从≥0至≤0.8的ca²⁺与na⁺的摩尔比是更优选的，甚至更优选的是从≥0至≤0.5的ca²⁺与na⁺之比。

在本发明的前述方面的也优选的实施方案中，在制剂中存在从>0至≤3的ca²⁺与na⁺的摩尔比。在本发明的上述方面中的任一个的这样的一个实施方案中，从>0至≤1的ca²⁺与na⁺的摩尔比是更优选的，甚至更优选的是从>0至≤0.8的ca²⁺与na⁺之比，且更更优选的是从>0至≤0.5的ca²⁺与na⁺之比。

根据本发明，ca²⁺与na⁺的摩尔比对于实现使游离铁的形成最小化的预期效果至关重要。但是，本领域技术人员众所周知，不能基于任何量或比例的离子的添加来制备制剂。

因此，根据本发明的钙和钠离子的任何比率必须被理解为包含这些离子的相应盐的合适摩尔比。获得所需离子摩尔比的一种简便方法是使用它们各自的卤化物盐（例如氯化物盐），因为cacl2和nacl各自分别包含一个钙和钠离子。这导致这些盐的摩尔比与相应离子的摩尔比相同。如果使用的盐具有超过一个钙和/或钠离子，则在尝试从所用盐的相应摩尔比计算ca²⁺与na⁺的摩尔比时，需要对摩尔比进行适当的校正。

钙和钠离子的上述两种氯化物盐的另一个优点是，它们都容易溶于许多溶剂，特别是在水中。

上述三嗪酮本身作为抗球虫感染的活性成分是众所周知的。在本发明的上下文中，托曲珠利是优选的。

三嗪酮的剂量率可以根据动物物种而变化。常规剂量率是每天每千克待治疗动物的体重1-60mg活性成分(mg/kg)，优选5-40mg/kg，且特别优选10-30mg/kg。

在本发明的上下文中，多核铁(iii)多糖络合物被理解为是指铁(iii)离子与氢氧根离子(oh^─)、水基团(h2o)和氧(o)的络合物，所述络合物以寡聚或聚合形式存在，并且在它们的配位球中，它们以与上述寡聚和聚合碳水化合物化合物中的一种或超过一种的络合物的形式结合。这就是为什么所述化合物也被称作氢氧化铁(iii)多糖或氧基羟基铁(iii)多糖的原因，其中多糖代表对应的寡聚和聚合碳水化合物化合物或其衍生物。

这种类型的多核铁(iii)络合物描述于例如(d.s.kudasheva等人,“structureofcarbohydrate-boundpolynuclearoxyhydroxidenanoparticlesinparenteralformulation”,j.inorg.biochem.98(2004)1757-1769;i.erni等人“chemicalcharacterizationofiron(iii)hydroxide-dextrincomplexes”arzneim.-forsch./drugres.34(ii)(1984)1555-1559;f.funk等人,“physicalandchemicalcharacterizationoftherapeuticironcontainingmaterials”,hyperfineinteractions136(2001)73-95;e.london“themolecularformulaandproposedstructureoftheiron-dextrancomplex,imferon”,j.pharm.sci.93(2004)1838-1846;a.john“neuemöglichkeitendereisenversorgungneugeborenerferkelunterbeachtungbiochemischeraspekte”[novelpossibilitiesofsupplyingirontonewbornpiglets,takingaccountofbiochemicalaspects],trächtigkeitundgeburtbeimschwein[pregnancyandbirthinpigs]:8thbernburgerbiotechnologyworkshop,bernburg(2002)89-94)。

由于在许多情况下这些化合物的精确组成没有以定量术语描述，并且在化合物内也可能随制剂的类型而变化，因此这些多核铁(iii)多糖化合物被理解为是指技术人员归入这类化合物的所有化合物。

可以提及的多核铁(iii)多糖络合物的例子是：多核铁(iii)多糖络合物，其中多核β-feo(oh)核络合物含有在自由配位位点处结合的聚合碳水化合物化合物，例如右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐(葡庚糖酐铁)、右旋糖酐铁(iii)、聚麦芽糖羟基铁(iii)(糊精铁(iii))、非化学计量的β-feo(oh)与糖和寡糖的化合物“蔗糖铁(iii)”“‘糖’铁(iii)”。

根据本发明使用的制剂可以是溶液、乳剂或悬浮液。

通过将一种或多种活性成分溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中来制备溶液。如果合适，添加其它助剂，诸如增溶剂、抗氧化剂、防腐剂、增稠剂、粘合剂、ph调节剂、紫外线稳定剂或着色剂。

可以提及的溶剂是：生理上可接受的溶剂诸如水，醇，例如，单羟基烷醇(例如乙醇或正丁醇)，多元醇诸如二醇类(例如乙二醇，丙二醇，四甘醇/糖原质)，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油；芳族取代的醇诸如苯甲醇，苯基乙醇，苯氧乙醇；酯诸如乙酸乙酯，乙酸丁酯，苯甲酸苄酯，油酸乙酯；醚诸如亚烷基二醇烷基醚(例如双丙二醇单甲醚，二乙二醇单丁基醚)；酮诸如丙酮，甲基乙基酮；芳族和/或脂族烃，植物油或合成油；甘油缩甲醛，丙酮缩甘油(2,2-二甲基-4-羟基甲基-1,3-二氧杂环戊烷)，n-甲基吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，n,n-二甲基乙酰胺，糖原质，二甲基异山梨醇，丙二醇单月桂酸酯（lauroglycol），碳酸丙烯酯，辛基十二醇，二甲基甲酰胺，和上述溶剂的混合物。

水作为溶剂和/或悬浮介质是优选的。

可以提及的增溶剂是促进活性成分在主溶剂中溶解或防止其沉淀的试剂。防止沉淀的试剂的例子是聚乙烯吡咯烷酮。

抗氧化剂是亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐，诸如偏亚硫酸氢钾或偏亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠(sodiumdisulphite)或焦亚硫酸钾(potassiumdisulphite)、抗坏血酸、异抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸酯、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或生育酚。

这些抗氧化剂的增效剂可以是：氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸)、柠檬酸、酒石酸、依地酸或其盐、磷酸衍生物或多元醇(聚乙二醇)。

防腐剂可以是：苯甲醇、苯扎氯铵、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、正丁醇、氯甲酚、甲酚、苯酚、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或山梨酸。

增稠剂可以是：无机增稠剂诸如皂粘土、胶态二氧化硅、硬脂酸铝，有机增稠剂诸如纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素4000、聚乙烯醇和它们的共聚物、黄原胶、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羧甲纤维素及其盐。

粘合剂是，例如，纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物诸如海藻酸盐、明胶。

还具有增稠性能的粘合剂同样可以用作增稠剂。

ph调节剂是药学上常规的酸或碱。碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(例如naoh、koh)，碱性盐例如氯化铵，碱性氨基酸例如精氨酸、胆碱、葡甲胺、乙醇胺，或者缓冲剂诸如三(羟基甲基)氨基甲烷、柠檬酸缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。酸包括，例如，盐酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、己二酸、甲磺酸、辛酸、亚麻酸、葡糖酸内酯和酸性氨基酸例如天冬氨酸。

紫外线稳定剂是，例如，来自二苯甲酮类的物质或novantisolicacid。

着色剂是被批准用于人类或动物的所有着色剂，并且其可以溶解或悬浮。

如下制备悬浮液：将一种或多种活性成分悬浮在载体液体中，如果合适，添加其它助剂诸如湿润剂、着色剂、吸收促进剂、增稠剂、粘合剂、防腐剂、抗氧化剂、紫外线稳定剂或消泡剂。

根据本发明使用的制剂优选地是“基于水的”。

这意味着，通常，它们含有≥10至90重量%、优选≥20至≤80重量%、特别优选≥30至≤50重量%的水。

例如，如上所述的制剂可以包含其它与水混溶的溶剂。可以举例提及的其它与水混溶的溶剂优选地是多羟基脂族醇诸如乙二醇、二乙二醇、三甘醇、丙二醇和甘油；在这些中，丙二醇是特别优选的。

这样的其它的与水混溶的溶剂通常以≥1至≤45重量%、优选≥1至≤20重量%、特别优选≥5至≤10重量%的浓度存在。这样的多羟基脂族醇的添加还具有降低制剂的冰点的优点。

如上所述的根据本发明使用的制剂还可以含有防腐剂，如果合适的话与已知的增效剂组合。防腐剂通常以≥0.01至≤5重量%和具体地≥0.05至≤1重量%的浓度存在。

如果需要的话，可以在提及的所用制剂中采用的抗氧化剂优选为bha或bht。为了确保足够的保存，可以单独使用防腐剂，或者与已知的增效剂组合使用。增效剂诸如柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸或依地酸的钠盐通常以≥0.01至≤1重量%、特别是≥0.05至≤0.15重量%的浓度存在。

如下制备悬浮液：将一种或多种固体活性成分悬浮于在溶液上下文中在前面描述的任何溶剂中，如果合适，并添加其它助剂，诸如表面活性剂、分散剂、着色剂、吸收促进剂、增稠剂、粘合剂、防腐剂、抗氧化剂、紫外线稳定剂或消泡剂、张度调节剂、防冻剂。经常还添加用于控制悬浮颗粒的絮凝状态的试剂。

表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、两性的和/或非离子的表面活性剂。

阴离子型表面活性剂可以是例如月桂基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的单乙醇胺盐或木素磺酸盐或二辛基磺基琥珀酸盐诸如多库酯钠。

一种典型的阳离子表面活性剂是例如鲸蜡基三甲基氯化铵。

常用的两性表面活性剂是例如n-月桂基-β-亚氨基-二丙酸二钠或卵磷脂。

常用的非离子型表面活性剂是例如聚氧乙基化的蓖麻油、聚氧乙基化的脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、乙醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基苯酚聚乙二醇醚和泊洛沙姆(普朗尼克®)。

在本发明的上下文中，阴离子表面活性剂和非离子型表面活性剂是优选的。在阴离子表面活性剂中，多库酯钠是优选的，且在非离子型表面活性剂中，聚山梨酯、共聚物聚乙二醇35-氢化蓖麻油和普朗尼克f-68是优选的。

在聚山梨酯中，聚山梨酯20和聚山梨酯80是优选的。

分散剂是促进固体颗粒在连续相中润湿和悬浮的添加剂。实例是聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙酸乙烯酯-共聚物。在分散剂中，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)是优选的。

絮凝控制剂通常是盐，例如碱金属、碱土金属或土金属的无机盐或有机盐。盐的添加会控制悬浮颗粒的静电相互作用。也可以添加非离子聚合物或带电聚合物。带电的聚电解质的例子是羧甲纤维素钠和天然多糖如黄原胶。非离子聚合物的例子可以是聚乙二醇或羟丙基甲基纤维素。它们的使用取决于吸附到悬浮颗粒的表面并桥连那些颗粒的能力。

合适的消泡剂优选是基于硅酮的那些，例如二甲基硅油或西甲硅油。

根据本发明的制剂优选是“基于水的”悬浮液。这意味着通常它们含有≥10至90重量%、优选从≥20重量%至≤80重量%、特别优选从≥30重量%至≤60重量%的水。但是，那些“基于水的”悬浮液可以包含其它与水混溶的溶剂。

每次施用要用的制剂的量取决于每种情况下要施用多少三嗪酮和活性铁。一个目标是相对小的体积，该体积可易于使用，并且随动物物种而变化；例如，对于乳猪而言，目标是从≥0.3至≤2ml、优选从≥0.5至≤1.5ml的施用体积。

如上所述的根据本发明的制剂还可以含有防腐剂，如果合适的话，与已知的增效剂组合。防腐剂通常以≥0.01至≤5重量%和具体地≥0.05至≤1重量%的浓度存在。

如果需要的话，可以在所述制剂中使用的抗氧化剂优选为bha或bht。为了确保足够的保存，可以单独使用防腐剂，或者与已知的增效剂组合使用。

增效剂诸如柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸或依地酸的钠盐通常以≥0.01至≤1重量%、特别是≥0.05至≤0.15重量%的浓度存在。

如果合适，根据本发明的制剂可以含有从≥0.01至≤1重量%的浓度的常规消泡剂。

根据本发明的制剂优选地如下制备：首先引入溶剂，优选水或液体载体媒介物，优选铁(iii)多糖胶体溶液，并且如果合适的话，将助剂和/或添加剂例如共溶剂、防腐剂、抗氧化剂和调节粘度的添加剂预溶解或分散在其中，或者，如果需要的话，引入第二活性药物成分和有益的试剂，例如，ca²⁺化合物。

在优选的方法中，第二步骤包括使用强力匀浆器向该初始溶液中引入三嗪酮，任选地以现成的分散体浓缩物的形式，并将混合物匀浆化直至获得精细粉碎的悬浮液。最后，在最后一步中，通过添加合适的ph调节剂来调节所需的ph。如果合适，也可以在最后的匀浆化步骤后添加单独的或所有的助剂和/或添加剂以及所有有益的试剂，以得到终体积或所需的剂量；例如在其结构会被匀浆化过程破坏的某些增稠剂的情况下这可能是可取的。对于药学活性的铁化合物，这也可以通过在该阶段以粉末形式添加铁化合物来获得。

根据本发明的制剂适用于球虫和铁缺乏症的联合控制，尤其是在动物中。使用所述制剂，可能以简单的方式向动物同时施用抗球虫三嗪酮和铁。该制剂可用于牲畜、养殖动物、动物园动物、实验室动物、实验动物和宠物的动物饲养和动物育种。大体而言，三嗪酮的作用谱是众所周知的。可以单独提及的球虫是：

鞭毛纲(mastigophora)(鞭毛虫纲(flagellata))例如锥虫科(trypanosomatidae)，例如布氏锥虫(trypanosomabrucei)、冈比亚锥虫(t.gambiense)、罗得西亚锥虫(t.rhodesiense)、刚果锥虫(t.congolense)、克氏锥虫(t.cruzi)、伊氏锥虫(t.evansi)、马锥虫(t.equinum)、路氏锥虫(t.lewisi)、金鲈锥虫(t.perca)、猿猴锥虫(t.simiae)、活动锥虫(t.vivax)、巴西利什曼原虫(leishmaniabrasiliensis)、杜氏利什曼原虫(l.donovani)、热带利什曼原虫(l.tropica)，例如毛滴虫科(trichomonadidae)，例如兰伯贾第虫(giardialamblia)、犬贾第虫(g.canis)。

肉鞭动物亚门(sarcomastigophora)(根足虫纲(rhizopoda))例如内阿米巴科(entamoebidae)例如溶组织内阿米巴(entamoebahistolytica)，哈氏虫科（hartmanellidae）例如棘阿米巴属(acanthamoebasp.)、哈氏虫属(hartmanellasp.)。

顶复亚门(apicomplexa)(孢子虫纲(sporozoa))例如艾美球虫科(eimeridae)例如eimeriaascervulina、腺艾美球虫(e.adenoides)、e.alabahmensis、鸭艾美球虫(e.anatis)、鹅艾美球虫(e.anseris)、阿氏艾美球虫(e.arloingi)、e.ashata、奥博伦艾美球虫(e.auburnensis)、牛艾美球虫(e.bovis)、布氏艾美球虫(e.brunetti)、犬艾美球虫(e.canis)、南美栗鼠艾美球虫(e.chinchillae)、e.clupearum、鸽艾美球虫(e.columbae)、鸟食道艾美球虫(e.contorta)、e.crandalis、狄氏艾美球虫(e.debliecki)、分散艾美球虫(e.dispersa)、e.ellipsoidales、镰形艾美球虫(e.falciformis)、福氏艾美球虫(e.faurei)、黄色艾美球虫(e.flavescens)、加洛帕沃尼艾美球虫(e.gallopavonis)、哈氏艾美球虫(e.hagani)、肠艾美球虫(e.intestinalis)、e.iroquoina、无残艾美球虫(e.irresidua)、拉氏艾美球虫(e.labbeana)、e.leucarti、大型艾美球虫(e.magna)、巨型艾美球虫(e.maxima)、中型艾美球虫(e.media)、珠鸡艾美球虫(e.meleagridis)、珠鸡和缓米堤艾美球虫(e.meleagrimitis)、和缓艾美球虫(e.mitis)、毒害艾美球虫(e.necatrix)、雅氏艾美球虫(e.ninakohlyakimovae)、e.ovis、小型艾美球虫(e.parva)、孔雀艾美球虫(e.pavonis)、穿孔艾美球虫(e.perforans)、e.phasani、梨形艾美球虫(e.piriformis)、早熟艾美球虫(e.praecox)、e.residua、粗糙艾美球虫(e.scabra)、e.spec.、斯氏艾美球虫(e.stiedai)、猪艾美球虫(e.suis)、柔嫩艾美球虫(e.tenella)、树艾美球虫(e.truncata)、特鲁特艾美球虫(e.truttae)、邱氏艾美球虫(e.zuernii)、球虫属(globidiumspec.)、贝氏等孢球虫(isosporabelli)、犬等孢球虫(i.canis)、猫等孢球虫(i.felis)、俄亥俄等孢球虫(i.ohioensis)、芮氏等孢球虫(i.rivolta)、等孢球虫属(i.spec.)、猪等孢球虫(i.suis)、犬新孢球虫(neosporacaninum)、n.hugesi、cystisosporaspec.、隐孢子虫属(cryptosporidiumspec.)例如弓形虫属(toxoplasmadidae)例如刚地弓形虫(toxoplasmagondii)、例如肉孢子虫科(sarcocystidae)例如牛犬肉孢子虫(sarcocystisbovicanis)、牛-人肉孢子虫(s.bovihominis)、s.neurona、羊肉孢子虫(s.ovicanis)、s.ovifelis、肉孢子虫属(s.spec.)、猪-人肉孢子虫(s.suihominis)例如leucozoidae例如leucozytozoonsimondi，例如疟原虫科(plasmodiidae)例如伯氏鼠疟原虫(plasmodiumberghei)、镰状疟原虫(p.falciparum)、三日疟原虫(p.malariae)、卵形疟原虫(p.ovale)、间日疟原虫(p.vivax)、疟原虫属(p.spec.)例如梨质纲(piroplasmea)例如阿根廷巴贝虫(babesiaargentina)、牛巴贝虫(b.bovis)、犬巴贝虫(b.canis)、巴贝虫属(b.spec.)、小泰勒虫(theileriaparva)、泰勒虫属(theileriaspec.)、例如匿虫亚目(adeleina)例如犬肝簇虫(hepatozooncanis)、肝簇虫属(h.spec.)。

此外，粘孢子纲(myxospora)和微孢子门(microspora)，例如格留虫属(glugeaspec.)、微粒子虫属(nosemaspec.)。

此外，卡氏肺囊虫(pneumocystiscarinii)以及纤毛亚门(ciliophora)(纤毛纲(ciliata))例如结肠小袋纤毛虫(balantidiumcoli)、ichthiophthiriusspec.、车轮虫属(trichodinaspec.)、累枝虫属(epistylisspec.)。

在猪中引起亚临床或临床感染的那些原生动物的属和种必须特别强调，特别是：狄氏艾美球虫(eimeriadebliecki)、猪艾美球虫(e.suis)、粗糙艾美球虫(e.scabra)、极细艾美球虫(e.perminuta)、有刺艾美球虫(e.spinosa)、光滑艾美球虫(e.polita)、种猪艾美球虫(e.porci)、新狄氏艾美球虫(e.neodebliecki)、猪等孢球虫(isosporasuis)、隐孢子虫属(cryptosporidium)、刚地弓形虫(toxoplasmagondii)、猪肉孢子虫(sarcocystismiescheriana)、猪-人肉孢子虫(s.suihominis)、陶氏巴贝虫(babesiatrautmanni)、柏氏巴贝虫(b.perroncitoi)、结肠小袋纤毛虫(balantidiumcoli)。

可以向其施用根据本发明的制剂的家畜和育种动物包括哺乳动物例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、黇鹿、驯鹿，毛皮动物例如貂、南美栗鼠、浣熊，禽类例如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽、鸵鸟，作为伴侣动物和作为动物园动物饲养的鸟物种。它们还包括饲养鱼类和观赏鱼类。在该背景下，全部物种、亚种和品种的猪、牛、绵羊和犬是特别强调的。

实验室动物和实验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、犬和猫。宠物包括犬和猫。

在猪中的应用是特别优选的。根据本发明的制剂优选施用于幼小动物，特别是在出生后不久，优选用于乳猪-仔猪。

通常，根据本发明的制剂仅施用一次。根据本发明的特别优选的制剂允许以这样的方式治疗仔猪：通过从≥0.5ml至≤1.5ml的制剂（ml取决于仔猪重量）的单次施用，可以在仔猪的生命的头四个星期中给仔猪供应足够的铁，甚至在出生后第三天，其中至少≥8g/100ml血液、优选超过≥9g/100ml血液的血红蛋白值可以考虑作为充足供应的指标。另外，三嗪酮部分意图成功地控制球虫。

根据本发明的制剂可以含有其它活性成分或组分-单独地或以合适的组合-，例如营养物，其包括例如维生素、矿物质和适合作为代谢刺激剂和免疫刺激剂的磷化合物：

维生素，例如维生素e、来自b系列的维生素例如维生素b12、维生素c。

矿物质，优选钙或镁盐，特别是例如葡萄糖酸钙、葡庚糖酸钙、糖二酸钙或甘油磷酸钙。

磷化合物，特别是药理学上可接受的有机膦酸衍生物，其适合作为代谢刺激剂和补药。可被提及的优选例子是早已已知的化合物托定磷和特别地布他磷(butaphosphane)。

在制剂的另一个实施方案中，建立其相应摩尔比的ca²⁺和na⁺的来源是cacl2和nacl。那些制剂通常具有≥0.1%(m/v)至≤3%(m/v)的cacl2和nacl的总含量。优选的是≥0.5%(m/v)至≤2%(m/v)，更优选的是≥0.5%(m/v)至≤1%(m/v)。

在另一个实施方案中，所述制剂具有≤3500ppm、优选≤2000ppm和更优选≤1000ppm的游离铁含量。

游离铁的定量测定可以如下实现：对样品进行透析，随后通过原子吸收光谱法（aas）测定透析的游离铁。其它定量方法是极谱法和光度测定法。

测量的铁离子含量主要由两种铁离子源组成。显然，已经溶解在制剂溶剂中的任何铁离子都是根据本发明的游离铁的一部分。

游离铁的第二种来源是以小络合物片段的形式作为游离铁存在的任何铁，其在文献中称为不稳定的铁。换而言之，这样的游离铁不再固有地或由于以下事实而稳定地结合在多糖络合物中：多糖络合物已经部分地降解或以其它方式变得有缺陷。

通过合适的样品制备方法将那些络合物片段转化成fe²⁺和/或fe³⁺离子，并如上所述与最初存在于制剂中的fe²⁺和fe³⁺离子一起进行测量。

因此，在本发明的范围内应理解，通过aas、极谱法或光度测定法测定的铁离子含量是指游离地溶解在制剂中的fe²⁺和/或fe³⁺离子以及在样品制备后转化成游离地溶解的离子的那些的含量，而fe²⁺离子不直接测量，因为它们无论如何在样品制备过程中或通过任何其它活性方式转化成fe³⁺，以游离地溶解的fe³⁺离子的形式产生可测量的游离铁。

在本发明范围内并且通过上述方法测量的术语“游离”铁因此包括所有铁化合物，其在施用后可能由于超载前述铁转运蛋白的铁转运能力而引起毒性。

因此，根据上面刚刚给出的功能定义，通过上面刚刚描述的方法之一测量的游离铁的任何量始终等于或大于“游离”铁的实际量，因为所有测量方法都测量游离地溶解的铁及其无功能络合物的总量，而仅其一部分实际上可能对施用它的对象有害。

上述的“游离”铁需要与“活性铁”分开。就本发明的目的而言，“活性铁”是稳定存在于多核铁(iii)多糖络合物中的铁的量。仅就此而论和在本发明的上下文中，活性铁不能为fe²⁺，而必须为fe³⁺。

此外，如果在本发明的上下文中公开了关于所述活性铁的重量百分比或比率，则必须始终认为这样的量不包含络合物形成剂（即多糖络合物）的各自的量/重量。

在另一个实施方案中，在≥20℃至≤40℃的温度储存6个月以后，所述制剂具有≤3500ppm、优选≤2000ppm和更优选≤1000ppm的溶解的fe(ii)和/或fe(iii)离子的含量。

更优选的是，所述制剂在储存12个月以后，甚至更优选24个月以后和最优选36个月以后具有这些含量。

例如，在≥20℃至≤40℃的温度储存36个月以后，所述制剂可以具有≤3500ppm的游离铁含量。

在另一个实施方案中，所述制剂含有≥0.1%(m/v)至≤30%(m/v)的三嗪酮，优选托曲珠利。这对应于≥1至≤300mg/ml。优选的是≥0.9至≤25%(m/v)，对应于≥9至≤250mg/ml，特别优选≥1.8至≤15%(m/v)，对应于≥18至≤150mg/ml，尤其是≥1.82至≤5%(m/v)，对应于≥18.2至≤50mg三嗪酮，优选托曲珠利（在1ml中）。

由于三嗪酮的溶解度较差，因此其通常在根据本发明的制剂中以精细悬浮的形式存在。

在这里，分散的三嗪酮具有d(v,90)<30µm、优选d(v,90)<20µm、特别优选d(v,90)<10µm和非常特别优选d(v,90)=7µm或更小的粒度(通过激光衍射测量,malvernmastersizer®3000)。也特别优选的是d(v,95)<10µm的粒度。

为了本发明的目的，d(v,95)应当理解为是指体积相关的粒度分布，其中所有颗粒的95%具有该值或更小的尺寸(直径)。通常，该信息被称为d(95)，但是更精确的术语d(v,95)可以被选择以便阐明它是体积相关的粒度分布。

名称d(v,90)、d(v,10)等被相应地理解。这里指出的粒度是利用激光衍射法使用来自malvern的mastersizer3000设备(分散单元lvhydro)和使用fraunhofer衍射评价模式来确定，因为并不知道活性成分颗粒的折射率。这里，在搅拌下用4ml分散介质(0.02%的二辛基磺基琥珀酸钠的水溶液)对合适量的样品溶液(例如1ml)进行预分散。给分散单元lvhydro填充分散介质。然后在1750rpm搅拌下，将样品分散体逐滴加入分散单元lvhydro的分散介质中，直到达到5-6%的遮拦比。在1750rpm搅拌并继续再循环两分钟。然后，在持续搅拌下，施加6分钟的超声，并在等待2分钟后，测量样品。

在另一个实施方案中，所述制剂含有≥10%(m/v)至≤30%(m/v)的多核铁(iii)多糖络合物形式的活性铁。

在该背景下，术语活性铁的x%(m/v)表示如上所述的活性铁的体积相关当量浓度，并且暗指多核铁(iii)多糖络合物的相应更高量。10%(m/v)至≤30%(m/v)则对应于在1ml中100-300mg活性铁。

优选的是≥17%(m/v)至≤25%m/v，对应于在1ml中≥170mg至≤250mg活性铁，特别优选从≥18%m/v至≤23%m/v，对应于在1ml制剂中≥180mg至≤230mg活性铁。

如上面解释的，活性铁表示以多核铁(iii)多糖络合物的形式存在于制剂中的铁的百分比。

制剂中的铁化合物可以通过单次或多次施用以每单位剂量100mg活性铁至200mg活性铁的浓度施用。

在制剂的另一个实施方案中，三嗪酮是托曲珠利，且多核铁(iii)多糖络合物是右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐。在一个优选的实施方案中，所述制剂是胃肠外制剂，优选注射制剂。

本发明的一个特别优选的实施方案，所述制剂由以下组分组成：托曲珠利，右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐形式的铁(iii)，苯酚，至少一种选自聚山梨酯和多库酯钠的表面活性剂，西甲硅油乳剂，氯化钠，水和任选的胶体二氧化硅以及也任选的聚乙烯吡咯烷酮。

在所述优选的实施方案中，一种特别优选的制剂由以下组分组成：3-5g/100ml托曲珠利，10-20g/100ml的右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐形式的铁(iii)，0.3-0.8g/100ml苯酚，0.05-0.2g/100ml多库酯钠或0.15-0.3聚山梨酯，其中所述聚山梨酯是0.1-0.2g/100ml聚山梨酯20和0.05-0.1g/100ml聚山梨酯80的混合物，0.05-0.1g/100ml西甲硅油乳剂，0.8-1.1g/100ml氯化钠，任选约0.5g/100ml胶体二氧化硅，任选的约1g/100ml聚乙烯吡咯烷酮和水。

甚至更优选的是由以下组分组成的制剂：约5g/100ml托曲珠利，15-20g/100ml的右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐形式的铁(iii)，约0.5g/100ml苯酚，0.1-0.2g/100ml聚山梨酯20和0.05-0.1g/100ml聚山梨酯80，约0.05g/100ml西甲硅油乳剂，约0.9g/100ml氯化钠和水，以及由以下组分组成的制剂：约3g/100ml托曲珠利，10-15g/100ml的右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐形式的铁(iii)，0.6-0.7g/100ml苯酚，0.05-0.2g/100ml多库酯钠，约0.1g/100ml西甲硅油乳剂，约1g/100ml氯化钠，约0.5g/100ml胶体二氧化硅，约1g/100ml聚乙烯吡咯烷酮和水。

在另一个实施方案中，本文所述的制剂用于同时治疗球虫感染和铁缺乏症。

优选地，该制剂用于在从出生到出生后10天（优选5天，更优选3天）的时期内同时治疗仔猪的球虫感染和铁缺乏症。

在另一个实施方案中，所述制剂可以由多核铁(iii)多糖络合物溶液和ca²⁺盐和/或na⁺-盐的混合物组成，并且单独或与合适数量的其它活性药物成分和/或一般而言对治疗动物有益的试剂组合。

应当理解，那些典型的制剂也可以包含防腐剂。根据uspnf29,第1178页，一般而言用最多达0.5%苯酚方便地保存注射用右旋糖酐铁溶液，或铁(iii)多糖络合物的溶液。

本发明的另一个方面是根据本发明的制剂在制备用于同时治疗球虫感染和铁缺乏症的药物中的用途。

优选地，该用途是用于制备药物，所述药物用于在从出生至出生后10天（优选5天，更优选3天）的时期内同时治疗仔猪的球虫感染和铁缺乏症。

还优选的用途是用于制备胃肠外、优选可注射的药物，所述药物用于在从出生至出生后10天（优选5天，更优选3天）的时期内同时治疗仔猪的球虫感染和铁缺乏症。

本发明还涉及从≥0至≤3的ca²⁺与na⁺的摩尔比用于在≥20℃至≤40℃的温度储存6(优选12，更优选24，甚至更优选36)个月以后在制剂中提供≤3500ppm(优选≤2000ppm和更优选≤1000ppm)的游离铁含量的用途，所述制剂含有选自托曲珠利、泊那珠利和地克珠利的三嗪酮或其生理上可接受的盐以及多核铁(iii)多糖络合物。为了简洁起见，关于制剂的其它细节，参考前面的描述。

将参考以下实施例进一步描述本发明，而不希望受它们限制。在实验中，研究了cacl2/nacl对游离铁离子的浓度的影响。

实施例：

应用的分析方法

一般而言，本领域技术人员已知许多方法来确定根据本发明的制剂中游离铁的量，并且本发明不限于或取决于任何特定方法。更具体地，在随后的一组实验中表明，包含特定比例的cacl2:nacl的制剂在稳定其中的络合铁方面是有益的，并且独立于用于确定任何制剂中的游离铁含量的分析方法。

还应理解，以绝对数目测量的游离铁含量可能因方法而异，因为方法检测不同种类的不稳定铁（即尚未游离溶解但仍部分络合在有缺陷的多糖络合物中的铁）的能力有所不同。但是，根据本发明使游离铁含量最小化的效果并不依赖于这些差异，因为无论所测量的绝对值如何，任何方法都将始终测量随着ca²⁺与na⁺的摩尔比而变化的游离铁的减少，这是本发明的相关发现。

极谱法：

在使用极谱法检测制剂中游离铁的量的情况下，以下描述的方法适用于本发明的所有实施例。

带有汞多模电极（mme）、铂辅助电极和参比电极“ag/agcl/kcl(3mol/l)”的“metrohmva797computrace”用作极谱仪。

给极谱仪配备自动加料单元(dosino800)和采样器(863compactva自动采样器)。使用滴式汞电极以dpp模式进行伏安法。用三乙醇胺在碱性介质中在汞上电化学检测游离可得到的铁离子。使用标准添加过程进行定量评价。

通过将大约1ml新鲜摇动的样品转移到在分析天平上的10ml容量瓶中来制备任何样品，并记录样品的实际重量。将烧瓶用超纯水填充至校准标记，并剧烈振摇。

为了生产fecl3的校准溶液和量，在100ml容量瓶中测量对应于大约100mg铁（精确到0.1mg），用超纯水溶解，并加入大约1ml浓盐酸并用超纯水填充至校准标记。产生1g/l的标称浓度。

为了生产支持电解质，将4.48g三乙醇胺和0.56g氢氧化钾溶解在100ml超纯水中。

此后，在已经向样品添加10ml支持电解质之后，进行实际的极谱法，并然后开始下文的测量规程。

首先，进行空白值测量。此后，加入1ml样品溶液。样品溶液的测量信号必须是在设备的验证过的线性范围内。如果第一次读数超出验证的线性范围，则减少样品量（例如从1ml降至100μl），直到读数完全在验证过的线性范围内。

此后，加入100μl校准溶液两次。基于样品的电流（na）读数和校准溶液的电流（na）读数（读两次），使用线性回归模式使用以下方程式从峰高计算出游离铁含量：

其中w(fe)是给定样品中游离铁的含量[mg/kg]，m(s)是校准溶液中铁的质量[µg]，i(p)是为样品测得的电流(na)，i(s)是为校准溶液测得的电流(na)，且m(p)是所测样品的质量(g)。

透析

在使用透析检测制剂中游离铁的量的情况下，在本发明的整个实施例中采用以下描述的方法。透析实际上是纯化方法，而不是测量方法，在下文中，其与以下两步应用同义：透析并随后进行透析样品的电感耦合等离子体原子光学发射光谱测定法(icp-oes)。

因此，将样品制剂置于透析管中，以使游离铁扩散到透析管周围的水受体相中，然后使用varianvistapro装置通过icp-oes定量分析受体相中的游离铁。

在下文进行的任何测量中，均使用具有12000-14000道尔顿孔径的6.3mm（8/32英寸）透析管(例如medicellint.ltd.dialysistubingviskingcodedtv12000.01.000；或rothdialysistubevisking,cellulosetype8/32英寸,厚度0.05mm,宽度10mm)。从所述透析管取出约30cm并在一端打结封闭，然后通过压缩空气将其加宽。

小心摇动装有待分析制剂的代表性样品的瓶子，以潜在地重新悬浮和均质化，并使用注射器从中取出约3ml样品并填充到透析管中。将试管小心地放入装有20ml去离子水的30ml试管中，同时将透析管的开口端用螺旋帽固定在试管上。在约22℃的温度透析约24小时的时间。

此后，小心地移出透析管，并取受体相水的等分试样，并对其进行icp-oes。

等分试样体积随游离铁的含量和icp-oes装置的最佳检测条件而变化（即，如果游离铁含量不在该装置的可靠测量范围内，则减少或增加等分试样量）。因此，有时需要进一步稀释样品。

光度测定法

在使用光度测定法检测制剂中游离铁的量的情况下，以下描述的方法适用于本发明的实施例。

通常，此分析方法在欧洲药典2.2.25中有很好的描述，阐明了该方法依赖于游离铁与向红菲咯啉的颜色反应以及随后的分光光度测量检测。

为了生成校准标准品，用纯化的去离子水将8个体积的铁标准溶液(10µg/ml作为fe(no3)3的fe³⁺，在相同步骤中从1-8ml)各自加至10ml。

向这些溶液中，添加5ml羟胺盐酸盐溶液(10%m/v)、10.0ml向红菲咯啉溶液(0.0332%m/v)和5.0ml醋酸钠溶液(10%m/v)，并保存以备后用。

将0.8-1.0g样品制剂或校准溶液各自加入250ml烧瓶中，并用纯化的去离子水稀释补至250ml。从其中将10ml的等分试样转移进单独烧瓶中。在样品的情况下，再次加入5ml羟胺盐酸盐溶液、10.0ml向红菲咯啉溶液和5.0ml醋酸钠溶液（如以上在校准标准品的上下文中所述），并将溶液混合。

将混合物（与样品或校准溶液一起）在室温保存30分钟。

接着，将混合物在分液漏斗中用三氯甲烷萃取两次，然后将两个所得的三氯甲烷相合并到50ml校准烧瓶中，并用2-丙醇将体积补足至50ml。

将该溶液填充到比色皿中，并使用任何类型的校准过的标准分光光度计在533nm针对作为参考标准的2-丙醇测量吸附。

用于制备后续实施例的制剂的方法

可以用适合本领域技术人员的任何方法制备在本发明的上下文中描述和举例说明的任何制剂。

仍然，根据随后的一般方法制备根据随后实施例的制剂，所述方法借助于具有2.72%m/v托曲珠利、18.2%m/v活性铁、0.5%m/v苯酚和任何期望量的任何表面活性剂的制剂的一个具体实施例来概述。

首先制备托曲珠利在右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐(葡庚糖酐铁)胶体溶液中的15%m/m预悬浮液。在第二步骤中，通过湿珠研磨将在粗悬浮液浓缩物中悬浮的托曲珠利微粉化。在第三步骤中，将所得的悬浮液浓缩物用计算量的右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸酯(葡庚糖酐铁)胶体溶液、表面活性剂和防腐剂(苯酚)储备溶液稀释，并加水至所需的最终浓度。在该第三步骤中也添加了盐。

总是通过添加各种防腐剂和/或表面活性剂的更高浓度的储备溶液来添加各种表面活性剂和防腐剂，而在随后实施例的上下文中，储备溶液是50%m/m吐温20储备溶液、25%m/m吐温80储备溶液、5%m/m多库酯钠储备溶液（对于表面活性剂）和5%m/m苯酚储备溶液（对于防腐剂）。

如下制备上述15%m/m托曲珠利预悬浮液：将合适量的右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐(葡庚糖酐铁)胶体溶液填充到烧杯中，并添加必要量的表面活性剂以获得0.6%m/m吐温20、0.3%m/m吐温80和0.15%m/m多库酯钠。在该第一步中，添加作为100％的物质的吐温80和吐温20。

用溶解盘搅拌溶液。然后，在连续搅拌下，加入计算量的托曲珠利以获得15%m/m分散体。将分散体与溶解盘一起搅拌10分钟，且随后用ultra-turrax在9500rpm均质化另外10分钟以产生均质的预悬浮液。

在上述通过湿珠研磨进行微粉化的第二步中，将zro2/y-millig珠子(0.6-0.8mm直径;75%室填充等级)填充到珠磨机(dyno-millkdl,willyabachhofenag,300ml研磨室容积)的研磨室中。将预悬浮液用桨式搅拌器搅拌，并然后使用蠕动泵以30-40g/min的流速穿过珠磨机。将研磨过的悬浮液排入第二个烧杯中。通常将研磨过程重复2-3次，以获得所需的托曲珠利的细粒度。

将由此获得的悬浮浓缩物作为上述第三步的原悬液和起点。对于1000ml最终悬浮液，将181.3g浓缩物称量进2000ml烧杯中。计算要添加的右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐、苯酚储备溶液、表面活性剂储备溶液和适量水的量，以获得含有2.72%m/v托曲珠利、18.2%m/v活性铁、0.5%m/v苯酚和期望的表面活性剂浓度的最终悬浮液。

计算盐和表面活性剂溶液的量以获得在各个实施例中给出的%m/v百分比。在用桨式搅拌器连续搅拌下，将悬浮液浓缩物用计算量的右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐(葡庚糖酐铁)胶体溶液稀释。接着，添加计算量的nacl和cacl2并溶解。然后，用移液管加入计算量的表面活性剂储备溶液和苯酚储备溶液。然后将悬浮液定量地转移进1000ml容量瓶中，并用去离子水填充至1000ml。

实施例1：

制备含有3.64%m/v托曲珠利、18.2%m/v活性铁(以葡庚糖酐铁20%m/v铁的形式加入)、0.5%m/v苯酚、0.09%m/v非离子型表面活性剂聚山梨酯80(欧洲药典名称；也称作吐温™80(作为商业名称)或聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(作为化学名称))、0.14%m/v非离子型表面活性剂聚山梨酯20(欧洲药典名称；也称作吐温™20(作为商业名称)或聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(作为化学名称))和根据表1的氯化钠和氯化钙的混合物的制剂。

在表1所述的阶段和储存条件以后，通过极谱法分析样品的游离铁含量。

表1:实施例1的制剂和随着盐比率而变化的测量的游离铁含量

。

从以上数据可以看出，在较低的cacl2:nacl摩尔比，游离铁的含量较少。如果在更苛刻（更高温度）的存储条件下，效果会更明显。

对于具有相同cacl2:nacl摩尔比的实施例1的制剂a和b，显示出各自的平均值。在10天后测得的游离铁的量没有明显偏离。例如，在25℃10天后，a和b之间的偏差为0.001g/100ml。

实施例2

为了研究cacl2:nacl的摩尔比的影响是否与表面活性剂的各自量无关以及制剂中托曲珠利的粒度是否通过cacl2:nacl的摩尔比对铁络合物的稳定化产生影响，已经制备了含有不同cacl2:nacl比率和托曲珠利粒度[d(v,95)]的多个系列的不同制剂。

该实验系列的所有制剂均含有18.2%m/v的铁(作为右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐(葡庚糖酐铁,casno.57680-55-4)胶体溶液)；2.72%m/v的悬浮托曲珠利和0.5%m/v的苯酚(作为防腐剂)。表2详细列出了托曲珠利粒度的各种细节以及盐和表面活性剂的各自浓度。

在该实施例中，检测游离铁的方法是透析。

为每种储存时间和测量方法绘制相对于cacl2:nacl比率测得的铁含量，并对其进行线性拟合，始终表明在较低的cacl2:nacl比率时较低的游离铁含量，这证明了合适的cacl2:nacl比率对根据本发明的络合铁的单独保护作用。

在图1中给出了储存12个月后相对于cacl2:nacl的摩尔比绘制的根据表3的游离铁含量的一个示例性图解表示（多个时间比率由多次测量的平均游离铁含量表示，并以≤1的比率结束以实现更好的图解表示）。

表2:实施例2的制剂

。

表3:在30℃在不同储存时间后通过透析测量的样品中测得的游离铁含量

。

实施例3

为了进一步研究cacl2:nacl的摩尔比的影响，考虑到它对离子型表面活性剂的存在的依赖性，制备了第三系列的制剂，其大部分与实施例2相同，但不包含多库酯钠，并相应地储存和分析。

表4:实施例3的制剂

。

将透析和极谱法用于检测游离铁。表5显示了在30℃6个月后的结果。表6显示了在30℃18个月后的结果。

表5:在30℃6个月以后通过透析测得的样品的测量的游离铁含量

。

表6:在30℃18个月以后通过极谱法测得的样品的测量的游离铁含量

。

基于表6的数据，cacl2:nacl的有效摩尔比显示在图2中，阐明了如果即使在长时间储存后仍希望获得制剂的低游离铁含量(例如低于2500ppm)，则必须确保相应的cacl2:nacl的低摩尔比。

实施例4：

前述实施例证明了cacl2:nacl的低摩尔比对随着时间经过和在较高温度下储存后从多核铁(iii)多糖络合物释放游离铁离子或小络合物片段的影响。结果，如果该比率接近0，则保护作用应达到最大，因为这是不存在或存在非常少量ca²⁺离子（例如来自杂质）的情况。

为了在其它方面相同的制剂的基础上进行验证，制备了除ca²⁺和na⁺离子(nacl或cacl2)含量以外组成相同的特定悬浮液，并检查了其中铁的各自稳定性（参见表7和表9）。因此，制备了仅含有nacl和仅含有cacl2的悬浮液，在40℃储存几个月，并在实施例4a的过程中分析游离铁的含量。

在此设置的另一个分支内，并为了验证该作用不受制剂中的任何其它试剂限制和/或与其相关，而实际上与存在的两种离子(ca2+和na+)的比率相关（参见表8和表10），制备了仅含有nacl和仅含有cacl2以及右旋糖酐铁(iii)葡庚糖酸盐的溶液，在40℃储存几个月，并分析游离铁的含量(实施例4b)。

在两个分支（4a和4b）中，通过透析方法进行分析，如下所示。

表7和表8概述了各种制剂的完整组成，而用水补至100%[m/v]。

表7:在悬浮液中不含有nacl或cacl2的实施例4a的制剂

。

表8:在溶液中不含有nacl或cacl2且仅含有铁(iii)络合物的实施例4b的制剂

。

表9:通过透析(在40℃储存)测量的取自实施例4a的各个样品的游离铁含量

。

表10:通过透析(在40℃储存)测量的取自实施例4b的各个样品的游离铁含量

。

根据表8和表10的上述数据并各自相对于氯化钠和氯化钙含量绘制游离铁的增加（例如6个月后），可以看出钠和钙都没有单独减少游离铁的形成。那些数据证明，cacl2:nacl的摩尔比是决定性的，因为实际上二者随其浓度升高对游离铁量产生负面影响（图3和图4）。

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