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2021-02-03 12:02:24|
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起点商标网 专利名称：具有治疗活性的氯取代的苯并咪唑及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物及其治疗学上可接受的盐，它们能抑制外源或内源刺激胃酸分泌，因此可用于防治胃溃疡。
本发明还涉及本发明化合物及其治疗学上可接受盐的应用，可用以抑制哺乳动物(包括人)的胃酸分泌。广义上，本发明化合物可用于防治哺乳动物(包括人)的胃肠炎症及与胃酸有关的疾病，例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎和佐林格-埃利森综合症。此外，这些化合物可用来治疗其它胃肠失调，其中胃抗分泌作用对治疗患者胃泌激素和急性上胃肠道出血是理想的。还可用于患者加强护理和手术前后防止酸吸入及加重溃疡。本发明的化合物还可用于防治哺乳动物(包括人)的炎征，尤其是包含溶菌酶的那些化合物。可以具体列举的病征有风湿性关节炎和痛风。本发明化合物还可用于治疗与体内硬组织代谢失调有关的疾病以及青光眼。本发明还涉及包含本发明化合物或其治疗学上可接受盐作为活性成分的药用组合物。另一方面，本发明涉及制备这类新的化合物以及制备这些化合物所用新的中间体的方法、该活性化合物用于制备药用组合物的应用和上述的医疗应用。
本发明主要目的是提供具有高水平生物利用率的化合物。本发明化合物还显示在中性和酸性pH中的高度化学稳定性以及有关抑制胃酸分泌的高效力。生物利用率定义为化合物给药剂量按未改变的进入全身血液所吸收的部分或百分比，效力在本申请中定义为ED50值。
许多专利文献均已公开了抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物，可以列举的有英国专利1，500，043号、英国专利1，525，958号、美国专利4，182，766号、美国专利4，255，431号、美国专利4，599，347号、美国专利4，555，518号、美国专利4，727，150号、美国专利4，628，098号、欧洲专利124，495号、欧洲专利208，452号、欧洲专利221，041号、欧洲专利279，149号、欧洲专利176，308号和德温特文摘87-294，449/42号。在美国专利4，359，465号中公开了建议用苯并咪唑衍生物防治特殊的胃肠炎征。
如上所述，现有技术介绍的化合物是有效的酸分泌抑制剂，也可用作抗溃疡药。为进一步提高这类化合物的可用性，不仅要求具有较高的生物利用率，还应具有高效力抑制胃酸分泌和高度的中性pH的化学稳定性。
业已认识到受试的2-[(吡啶基甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑在生物利用率及效力和稳定性方面显示了很大程度的易变性，难以鉴别化合物是否具有所有的三方面有益性能，现有技术没有指导如何获得具有这些综合性能的化合物。
已发现本发明化合物具有提高稳定性和酶催分裂作用，基团(下述化学式中为R)显示了极高的生物利用率，该化合物用作胃酸分泌抑制剂乃很有效，并且在中性和酸性pH溶液中显示高度的化学稳定性。另外，具有酸性pH的高度化学稳定性，使该类化合物可用于无肠溶包衣的口服制剂。
本发明的式Ⅰ化合物及其生理学上可接受的盐
式中Cl在5或6位上，R是-CH2OCOOR′，其中R′是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或是苄基，或
，-(CH2)nCOOH或-(CH2)nSO3H，其中n是1-6。当含有氨基官能团时，基团R′可以呈具有生理学上可接受的抗衡阴离子的铵盐形式，当含有羧酸或磺酸基团时，基团R′可呈具有生理学上可接受的抗衡阳离子的盐的形式。
最佳化合物是5-氯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲乙酯。
氨基官能团的酸加成盐的实例是无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)或由一、二或三价羧酸(例如乙酸、酒石酸或柠檬酸)中的那些酸。呈盐形式的羧酸或磺酸的抗衡阳离子的实例是Na+、K+或N+(R2)4，其中R2是含1-4个碳原子的直链或支链烷基。
本发明化合物具有硫原子的不对称中心，即存在两个旋光异构体(对映体)。两个纯对映体、外消旋混合物(每一对映体50%)和这两种的不等混合物均属本发明范围，中间体化合物及其制备方法也属本发明范围。
可以单独采用本发明的5-氯和6-氯异构体，或以相等或不等混合物用之。
制备本发明的化合物可按下述方法制备a)式Ⅱ化合物与氯甲基碳酸烷基酯或氯甲基碳酸苄酯反应，式Ⅱ如下
式中Z是金属阳离子，例如Na+、K+、Li+或Ag+，也可以是季铵离子，例如四丁基铵。
b)在适宜的碱(如三乙胺或4-N，N-二甲氨基吡啶)存在下，Z是羟甲基的式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，式Ⅲ如下
式中R′的定义同前，X是Cl或咪唑或对硝基苯氧基或功能等效基团。
a)和b)的反应适宜在无水保护气体下进行。适宜的溶剂是碳氢化合物，例如甲苯或苯或卤代碳氢化合物(如二氯甲烷或氯仿)。
反应可在室温至反应混合物的沸点之间进行。
c)当含有被护羧烷基作为酯时，将R′取代基中的酯水解为式Ⅰ化合物。
根据工艺条件和起始原料，得到的式Ⅰ最终产品可以是中性的或是盐的形式。
含氨基化合物的酸加成盐可以按已知方法用碱性试剂(如碱)或离子交换方法转变成游离碱，然后，所得游离碱转化为有机酸盐或无机酸盐。含羧酸化合物的碱加成盐可按相应方法转为成酸的形式，然后，再转化为治疗学上适宜的盐，例如钠盐或钾盐。
借助结晶或色谱可以分离所得的5-氯和6-氯异构体，所得外消旋物可分离成纯对映体，这可按已知方法例如由外消旋非对映盐通过色谱或分级结晶实施。
方式a)所用的式Ⅱ中间体可按已知方法制备，举例说明如下。
在吡啶存在下，可由适当的醇与氯甲酸氯甲酯反应制得氯甲基碳酸烷基酯和氯甲基碳酸苄酯。
由N-1位带有H的相应的苯并咪唑化合物与甲醛反应，可制得Z是羟甲基的式Ⅱ中间体，举例说明如下。
用已知方法可制得式Ⅲ的起始原料，例如，由醇HOR′与碳酰氯或1，1′-碳酰二咪唑或氯甲酸对硝基苯酯反应而制得，举例说明如下。
方法c)所用的中间体可按方法b)制得，其中R′含有被护羧烷基作为酯。
用已知方法可制得在中间体实施例中所介绍的起始原料。
为临床应用起见，本发明化合物可制成适于口服、直肠、非肠道或其它给药方式的药物配制剂。该配制剂通常含有本发明化合物和药学上可接受的载体，该载体可呈固体、半固体或液体稀释剂，或胶囊形式。这些药物制剂是本发明的进一步目的。通常，活性化合物的量占制剂的0.1-95%(重量)，用于非肠道给药的制剂为0.2-20%(重量)，用于口服给药的制剂为1-50%(重量)。
在含本发明化合物以剂量单位形式的药物制剂中，口服给药所选用的化合物可与固体粉状载体(例如乳糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它适宜的载体)、稳定物质[例如碱性化合物(如碳酸盐，钠、钾、钙、镁等的氢氧化物和氧化物)]以及润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡)混合，然后，将该混合物加工成丸粒或压成片剂。丸粒和片剂可以包复肠溶衣，避免活性化合物受酸催化降解，只要能在胃中保持剂型。该肠溶衣选自药学上可接受的肠溶衣材料，例如蜂蜡、虫胶或形成阴离子膜聚合物(例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素、甲基部分酯化的异丁烯酸聚合物等)，必要时，还可与适宜的增塑剂混合。为便于区别含有本发明不同的活性化合物或不同量的活性化合物的丸粒和片剂，可以在包衣中添加各种染剂。
软明胶胶囊可由含本发明活性化合物、植物油、脂肪或其它适于软明胶胶囊的赋形剂混合物的胶囊制得。软明胶胶囊还可以是如上所述的肠溶衣型。硬明胶胶囊可包括活性化合物丸粒或肠溶衣丸粒。硬明胶胶囊还可包含活性化合物、与之配伍的固体粉末载体，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。该硬明胶胶囊可以是如上所述的肠溶衣型。
直肠给药的剂量单位可以制成栓剂形式，它含有活性物质与中性脂纺碱混合物。或者可以制成直肠明胶胶囊形式，它含有活性物质与植物油、石蜡油或其它适于直肠明胶胶囊赋形剂的混合物。或者可以制成易于操作的微型灌肠剂形式。或者可以制成微型干灌肠配制剂，在即将给药前置于适宜溶剂中重制。
口服给药的液体制剂可以制成糖浆或混悬液，例如含有0.2%至20%(重量)活性成分，其余部分为糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和/或聚乙二醇的二醇的混合物组成的溶液或混悬液。必要时，这种液体制剂可以含有着色剂、调味剂、似糖和羧甲基纤维素或其它增稠剂。口服液体制剂还可制成干粉剂，在应用前置于适宜溶剂中重制。
非肠道给药溶液可制备成本发明化合物溶于药学上可接受溶剂的溶液，浓度以0.1%至10%(重量)为佳。这些溶液还可含有稳定剂和/或缓冲剂，可以制成不同单位剂量的安瓿或小瓶型。非肠道给药溶液也可制成干制剂，应用前可即时用适宜溶剂重制。
活性物质的典型日剂量取决于各种因素，例如各患者的个体需要、给药途径和疾病。一般，口服和非肠道给药剂量为5至500mg活性物质/日。
下述实施例说明本发明。
实施例1和2
5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基苄碳酸甲酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基苄碳酸甲酯的制备将纯度82% 1-羟甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羟甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(325mg，0.70mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，该溶液冷却至-10℃，滴入纯度90%氯甲酸苄酯(0.14ml，0.89mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，该混合物于-10℃搅拌25分钟，滴入三乙胺(0.11ml，0.79mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，室温下搅拌30分钟后蒸发，粗制品用硅胶提纯，用乙酸乙酯洗脱。分离两种异构体，得到实施例1标题化合物(产量44mg，12%)和实施例2标题化合物(得率38mg，11%)。化合物的核磁共振数据详见下文。
实施例3和45-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲丁酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲丁酯的制备在纯度70% 1-羟甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羟甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(320mg，0.58mmol)的混合物和三乙胺(84mg，0.83mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，滴入氯甲酸正丁酯(110mg，0.83mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，该混合物于室温搅拌1小时，蒸发，粗制品用硅胶色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。分离两种异构体，得到实施例3的标题化合物(得率57mg，20%)和实施例4的标题化合物(得率36mg，13%)。化合物的核磁共振数据详见下文。
实施例5和65-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基(1-甲基-4-哌嗪基酚甲基)碳酸甲酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基(1-甲基-4-哌嗪基酚甲基)碳酸甲酯的制备将1-羟甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-羟甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物(400mg，1mmol，摩尔比约为1∶1∶1)溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入(1-甲基-4-哌嗪基)甲酯基羰基咪唑(400mg，1.6mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(120mg，1mmol)，该混合物在室温下静置36小时后，搅拌加水(5ml)随后进行相分离，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发，残留物先用二氧化硅(乙酸乙酯洗脱)，后用18C-二氧化硅(反相35%乙腈的水溶液)色谱分离，得到标题化合物(30mg，5%)，该化合物的核磁共振数据详见下文。
实施例7和85-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的制备搅拌下，将5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.0g，2.8mmol)和硫酸氢四丁铵(0.97g，2.9mmol)加入氢氧化钠(0.23g，5.8mmol)的水(3ml)溶液中，该混合物于室温搅拌约5分钟，然后用二氯甲烷(15ml)提取3次，分离后，合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到油状物。该残留油状物溶解于甲苯(30ml)中，在保护气体及搅拌下，加入碳酸氯甲·乙酯(0.7g，粗制品)的干甲苯(3ml)溶液，该混合物于室温搅拌过夜，蒸去甲苯，残留油用二氧化硅柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。用乙酸乙酯-乙醚结晶，得到异构混合物(比率为1∶1)的标题化合物(0.49g，39%)。产品的核磁共振数据详见下文。
实施例9和10纯的5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯和纯的6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的分离将实施例17制备的标题化合物(300mg)的异构混合物(比率为1∶1)溶解于乙腈(10ml)中，并置于硅胶(60g)柱上，用乙腈洗脱，收集馏份(25ml)。将主要由5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯(实施例9)组成的馏分10-13混合并蒸发，残留物(100mg)溶解于乙醇(4ml)中，冷却3小时后，滤出白色沉淀(51mg)，馏份14-15是异构混合物，馏份16-24主要由6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯(实施例10)组成。混合馏份16-24，蒸发，留下的油状残留物(100mg)溶解于乙醇(4ml)中，冷却3小时后，滤出白色沉淀(61mg)。6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的结构已由NOE实验的H核磁共振确定。
表1实施例 溶剂 核磁共振数据δ ppm1 CDCl33.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.91(d，1H)，(500 MHz) 5.02(d，1H)，5.16(d，1H)，5.18(d，1H)，6.47(d，1H)，6.56(d，1H)，6.76(d，1H)，7.32-7.39(m，6H)，7.59(d，1H)，7.78(d，1H)，8.11(d，1H)2 CDCl33.88(s，3H)，3.90(s，3H)，4.90(d，1H)，(500 MHz) 5.12(d，1H)，5.17(d，1H)，5.20(d，1H)，6.44(d，1H)，6.53(d，1H)，6.76(d，1H)，7.30-7.39(m，6H)，7.67(d，1H)，7.71(d，1H)，8.12(d，1H)
实施例 溶剂 核磁共振数据δ ppm3 CDCl30.90(t，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.55-(300 MHz) 1.68(m，2H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，4.12-4.20(m，2H)，4.90(d，1H)，5.02(d，1H)，6.46(d，1H)，6.55(d，1H)，6.77(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.78(d，1H)，8.13(d，1H)4 CDCl30.90(t，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.57-(300 MHz) 1.69(m，2H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，4.12-4.21(m，2H)，4.90(d，1H)，5.03(d，1H)，6.44(d，1H)，6.51(d，1H)，6.79(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.71(d，1H)，8.14(d，1H)5 CDCl32.29(s，3H)，2.38(m，4H)，3.33(m，和 (500 MHz) 2H)，3.61(m，2H)，3.88(s，3H)，6 3.90(s，3H)，4.76(d，2H)，4.91(m，2H)，5.01(m，1H)，6.46(m，1H)，6.57(m，1H)，6.78(d，1H)，7.32(m，1H)，7.39(m，1H)，7.61(d，1H)，7.70(m，1H)，7.77(d，1H)，8.12(m，1H)7 CDCl31.30(m，3H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，和 (300 MHz) 4.20-4.30(m，2H)，4.90(dd，1H)，8 5.05(dd，1H)，6.40-6.55(d，2H)，6.80(d，1H)，7.35(dd，0.5H)，7.40(dd，0.5H)，7.60(d，0.5H)，7.70(d，0.5H)，7.70(d，0.5H)，7.80(d，0.5H)，8.15(d，1H)
实施例 溶剂 核磁共振数据δ ppm9 CDCl31.30(t，3H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，(300 MHz) 4.20(q，2H)，4.90(d，1H)，5.05(d，1H)，6.45(d，1H)，6.55(d，1H)，6.80(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，8.15(d，1H)10 CDCl31.30(t，3H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，(300 MHz) 4.25(q，2H)，4.90(d，1H)，5.05(d，1H)，6.45(d，1H)，6.55(d，1H)，6.80(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.75(d，1H)，8.15(d，1H)实施例Ⅰ1和Ⅰ21-羟甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羟甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备将5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(0.20g，0.57mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液与5M甲醛水溶液(1ml，5mmol)一起强烈搅拌5分钟，分离后，有机层用硫酸镁干燥，蒸发，残留物(0.20g)是所要求产品和起始原料的混合物(摩尔比为1∶1∶1)。核磁共振数据详见下文。
实施例Ⅰ33，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶的制备将3，4-二甲氧基-2-羟甲基吡啶(0.34g，0.002mol)溶解于二氯甲烷(8ml)中，在室温、搅拌下加入SOCl2(0.27g，0.00227mol)的二氯甲烷(2ml)溶液。10分钟后，用碳酸氢钠(5ml)中和该混合物，进行相分离，二氯甲烷相用氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，得到所要求的产品(0.61g，88%)。
实施例Ⅰ45-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备将2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(896mg，0.004mol)溶解于25ml MeOH中，与氢氧化钠(390mg，0.008mol)的水(1.5ml)溶液反应，加入5-氯-2-巯基-1H-苯并咪唑(812mg，0.0044mol)，所得混合物于室温反应2小时，蒸发溶剂，残留物分配于50ml 2.5%氢氧化钠和75ml二氯甲烷之间，分离水层，用25ml二氯甲烷提取2次，合并有机层，用25ml水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发溶剂。
粗制品用约5ml氯饱和的EtOAC研制，收集固体，母液再加工，得到650mg(48%)灰白色粉状标题化合物。核磁共振数据详见下文。
实施例Ⅰ5(1-甲基-4-哌嗪基)甲酯基羰基-咪唑将羟乙酸4-甲基哌嗪(3.6g，22.7mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中，室温下滴入1，1′-羰基二咪唑(4g，25mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，搅拌2小时后，加入水(10ml)，将该混合物移至分液漏斗，分离溶剂层，用二氯甲烷(25ml)提取水层，收集的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自然结晶的残留物悬浮于乙醚中，过滤，得到标题化合物，产率为4.3g(68%)。
实施例Ⅰ65-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备将5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(645mg，0.0019mol)溶解于25ml二氯甲烷中，并与碳酸氢钠(323mg，0.0038mol)的水(10ml)溶液混合，该搅拌过的混合物冷却至0℃，与溶于6ml二氯甲烷的MCPBA(84%，389mg，0.0019mol)反应，反应10分钟之后，进行相分离，水层用5ml二氯甲烷提取，合并有机层，用含氢氧化钠(154mg，0.0038mol)的水(20ml)提取，收集后一水层(在旋转蒸发器上蒸馏出残留二氯甲烷)与两份HCOOCH3(2×118μl，0.0038mol)反应。
收集形成的固体，用少量冰冷却水洗涤，得到253mg(38%)白色粉状纯产品，母液用20+10ml二氯甲烷快速提取，合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发，得到的泡沫体与自然结晶的CH3CN反应，收集固体，用少量冰冷却的CH3CN洗涤，另得225mg(34%)纯的标题化合物。核磁共振数据详见下文。
实施例Ⅰ75-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的制备将碳酸钾(0.33g，2.4mmol)加入5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(0.71g，2.0mmol)的DMF(10ml)溶液中，用冰水浴冷却，加入碳酸氯甲·乙酯的DMF(1ml)溶液，该混合物在0℃下搅拌8小时，然后在室温下搅拌14小时，用二氯甲烷(100ml)稀释后，用水(10×50ml)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，残留物(1.0g，88%)主要由标题化合物的异构混合物(约80%)(比率为1∶1)和杂质(约20%)组成。
表2实施例 溶剂 核磁共振数据δ ppmⅠ1 CDCl33.94(bm，13H)，4.87(bm，8H)，5.70(m，和 (500 MHz) 2H)，6.12(m，2H)，6.75(d，2H)，Ⅰ2 7.27(d，2H)，7.37(m，1H)，7.51(m，1H)，7.60(m，2H)，7.70(m，1H)，7.93(m，1H)
Ⅰ4 CD2Cl23.96(s，3H)，3.99(s，3H)，4.46(s，2H)，(500 MHz) 6.96(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.56(d，1H)，8.31(d，1H)Ⅰ5 CDCl32.35(s，3H)，2.48(m，4H)，3.43(m，(300 MHz) 2H)，3.69(m，2H)，5.04(s，2H)，7.10(s，1H)，7.50(t，1H)，8.23(bd，1H)Ⅰ6 CDCl33.84(s，3H)，3.88(s，3H)，4.70(d，(500 MHz) 1H)，4.84(d，1H)，6.80(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.58(d，1H)，8.16(d，1H)，目前已知实施本发明的最好方法是采用实施例7和8所述化合物。
含本发明化合物作为活性成分的药物制剂的制备详述如下。
糖浆用下述成分制备含1%(每份体积的重量)活性物质的糖浆实施例7和8化合物的混合物 1.0g糖(粉末) 30.0g糖精 0.6g甘油 5.0g吐温 1.0g调味剂 0.05g乙醇96% 5.0g蒸馏水适量至最终体积为 100ml制备实施例7和8化合物的混合物的乙醇和吐温溶液，将糖和糖精溶解于60g温水中，冷却后，将活性化合物的溶液加入该糖溶液中，加入甘油和调味剂的乙醇溶液，该混合物用水稀释至最终体积为100ml。
片剂用下述成分制备含50mg活性化合物的片剂Ⅰ，实施例7和8化合物的混合物 500g乳糖 700g甲基纤维素 6g聚乙烯吡咯烷酮交联剂 50g硬脂酸镁 15g碳酸钠 6g蒸馏水 适量Ⅱ，羟丙基甲基纤维素 36g聚乙二醇 9g二氧化钛着色剂 4g净化水 313gⅠ，实施例7和8化合物的混合物粉末与乳糖混合，用甲基纤维素和碳酸钠的水溶液粒化，该湿物料加压筛分，颗粒置于烘箱干燥，此后，将颗粒与聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合，该干混合物在直径7mm冲头的压片机上压制成片芯(10000片)，每片含50mg活性物质。
Ⅱ，制备羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的净化水溶液，分散二氧化钛后，用Accela、CotaR、Manesty包衣设备将该溶液喷涂在片剂Ⅰ上，得到最终的片剂重为125mg。
静脉注射液用下述成分制备每ml含4mg活性化合物的不经肠道的静脉用配制剂实施例5和6化合物的混合物 4g聚乙二醇 400g乙醇 100g
无菌水至最终体积为 1000ml将活性化合物的混合物溶解于聚乙二醇和乙醇中，加入无菌水至最终体积为1000ml，该溶液通过0.22μm过滤器过滤，立即分配装入10ml无菌安瓿中密封。
胶囊用下述成分制备含30mg活性化合物的胶囊实施例3和4化合物的混合物 300g乳糖 700g微晶纤维素 40g低取代的羟丙基纤维素 62g净化水 适量将活性化合物的混合物与这些干成分混合，用磷酸氢二钠粒化，该湿物料加压通过挤压机使成球状，置于流化床干燥机干燥。
采用流化床包衣机，将500g上述小丸先涂复羟丙基甲基纤维素(30g)的水(600g)溶液，干燥后，第二次涂复下述溶液包衣溶液纤维素邻苯二甲酸羟丙基甲酯 70g十六醇 4g丙酮 600g乙醇 200g最后，将包衣过的小丸填充进胶囊。
栓剂采用熔结方法，由下述成分制备栓剂，每一栓剂含40mg活性化合物实施例1和2化合物的混合物 4gWitepsol H-15 180g
41℃下，将活性化合物的混合物与Witepsol H-15均匀混合，该熔融物料充填进预制的栓剂包囊中，净重为1.84g。冷却后，热封包囊，每一栓剂含40mg活性化合物。
生物效应生物利用率试验动物的选择试验采用鼠和狗两种不同种类的动物，测量它们对同一化合物的生物利用率水平的变化。我们认为鼠是更适于生物利用率试验的动物。这是基于我们认为肝代谢对生物利用率最具突出效果，而与雌鼠和狗相比，在人体内这类化合物的肝代谢模式更类似于雄鼠的肝代谢，另外，雄鼠对生物利用率的试验结果与对狗的试验结果相比，能得到更宽的“范围”，因此，雄鼠试验模式能对不同化合物的生物利用率给出更清晰的差异。按另一方法所述，可预计雄鼠试验的生物利用率与对狗用同一化合物所得试验结果相比，可以得出如人对不同试验化合物之间相应差异的更好数值。
生物利用率的评定通过计算未提高稳定性和酶催分裂基团化合物的血浆浓度区(AUC)曲线间比值评定生物利用率，所述化合物即式Ⅰ中R被氢取代的化合物(本文定义为化合物A)，对鼠和狗按照1)本发明的相应化合物经十二指肠内(id)给药，2)化合物A静脉内(iv)给药。使用治疗学上相对低的剂量。在学术上公认这种方法评定生物利用率是有效的(参见M.Rowland and T.N.Tozer，Clinical Pharmacokinetics，2nd ed.，Lea & Febiger，London 1989，P42)。试验数据列于表3。
药效在雄鼠和狗的静脉和十二指肠测定酸分泌的抑制效力，当动物试验数据对人体内某种化合物的效力与本发明化合物相关性时，被认为对人的效力相当于测量雄鼠和狗之间的水平。效力数据列于表3。
生物试验神志清醒的雄鼠胃酸分泌的抑制试验采用Sprague-Dawley种雄鼠，在它们的胃(腔)和十二指肠上部瘘管插进套管，分别收集胃分泌物和给以试验物质，外科手术后恢复14天，然后开始试验。
分泌试验之前，受试动物禁食但不禁水20小时，通过胃套管反复洗胃，并且皮下给以6ml格林氏葡萄糖溶液，将五肽促胃酸激素和氯化氨甲酰胆碱(分别为20nmol/kg.h和110nmol/kg.h)输液3.5小时(1.2ml/h，皮下)，利激胃酸分泌，在此期间以30分钟一次收集胃分泌物，在开始刺激后90分钟，静脉或十二指肠内给以试验物质或赋形剂1ml/kg，胃液试样用0.1mol/L氢氧化钠滴定至pH7.0，根据滴定剂量和浓度计算胃酸排泄量结果，以一组4-5只鼠的平均反应为基础作进一步计算。给药至1.0之前30分钟，固定胃酸排泄量，给以试验物质或赋形剂后的期间，胃酸排泄量表示为分次反应，根据试验化合物和赋形剂激发的分次反应计算抑制百分率。在剂量-反应对数曲线上用图解内推法得到ED50值，或者假定剂量-反应的所有曲线为同一斜率，根据单次剂量试验测定ED50值。这些结果均根据给药/赋形剂后第二小时胃酸分泌量测定。
雄鼠的生物利用率采用Sprague-Dawley种成熟的雄鼠，试验前一天，所有鼠均在麻醉下在左颈总动脉插入套管，静脉试验所用的鼠也在颈静脉插入套管(参见V Popovic and P Popovic，J Appl Physiol 1960;15，727-728)。十二指肠试验所用的鼠在十二指肠的顶部也插入套管。在颈背外置套管，这些鼠经外科手术后分室关置，给试验物质前禁食但不禁水，静脉内和十二指肠内给药剂量相同(4μmol/kg)，1次约1分钟(2ml/kg)。
给药后每隔4小时从颈总动脉反复抽取血样(0.1-0.4g)，在分析试验化合物前尽快冷冻。
用线性斜方形规则测定化合物A的血液浓度区-时间曲线(AUC)，并将最后测定的血液浓度除以最后阶段的消除率常数，根据本发明式Ⅰ化合物的十二指肠内给药计算化合物A的体内生物利用率(F%)F(%)＝ (AUC(化合物A) 十二指肠内给药(本发明化合物))/(AUC(化合物A) 静脉内给药(化合物A)) ×100清醒的狗的胃酸分泌抑制和生物利用率采用雄性或雌性的Harrier狗，从十二指肠瘘管给以试验化合物或赋形剂，并且在室瘘插入套管，收集胃分泌物。
分泌试验之前，这些动物禁食约18小时，但允许自由饮水，以产生约80%单独最高分泌反应的剂量输液组胺二盐酸盐(12ml/h)刺激胃酸分泌4小时，连续30分钟一次收集胃液。开始组胺输液后1小时，以0.5ml/kg体重十二指肠内或静脉内给以试验物质或赋形剂，滴定至pH7.0时测定胃液试样的酸度，计算胃酸排出量。试验物质或赋形剂给药后，收集的胃酸排出量表示为分次反应，给药至1.0之前的范围内固定胃酸排泄量，根据试验化合物和赋形剂激发的分次反应计算抑制百分率。在剂量-反应对数曲线上用图解内推法得到ED50值，或者假定所有试验化合物剂量-反应曲线为同一斜率，根据单次剂量试验测定ED50值。所记录的全部结果均根据给药后2小时胃酸排泄量测定。
给药后间隔到3小时采血样分析血浆中试验化合物浓度。采集后30分钟内分离血浆和冷冻，然后分析。用线性斜方形规则，外推至无限时间，计算化合物A的AUC(血浆浓度区-时间曲线)，按上述鼠试验模式计算本发明化合物在十二指肠内给药后化合物A的体内生物利用率(F%)。
化学稳定性在37℃、不同pH值的缓冲水溶液中，按动力学方法推断低浓度的本发明化合物的化学稳定性。表3的结果表示pH7时的半衰期(t1/2)，就是说在此时间周期后，原先化合物量的一半保持未改变;pH2时的t10%，就是说在此时间周期后，原化合物的10%被分解。
生物试验和稳定性试验的结果表3给出本发明化合物可应用的试验数据。
a)从一只狗测定的数据。另一只狗给药剂量2μmol/kg，记录抑制值为87%
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其生理学上可接受的盐，式Ⅰ如下
式中C1在5或6位上，R是-CH2OCOOR′，其中R′是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或是苄基，或R′是
，-(CH2)nCOOH或-(CH2)nSO3H，其中n是1-6。式中C1
2.按权利要求1的式Ⅰ化合物，即，5-氯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的混合物。
3.按权利要求1的式Ⅰ化合物，即，5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯。
4.按权利要求1的化合物，即，6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯。
5.按权利要求1的化合物，其中Cl在5位上，R′是-1-甲基-4-哌嗪基羰甲基。
6.按权利要求1的化合物，其中Cl在6位上，R′是-1-甲基-4-哌嗪基羰甲基。
7.权利要求1化合物的盐酸盐。
8.含有权利要求1化合物作为活性成分的药物组合物。
9.权利要求1定义的化合物在治疗中的应用。
10.权利要求1定义的化合物用于抑制包括人的哺乳动物的胃酸分泌。
11.权利要求1定义的化合物用于治疗包括人的哺乳动物的胃肠炎症。
12.抑制胃酸分泌的方法，该方法将权利要求1定义的化合物用于包括人的哺乳动物。
13.治疗包括人的哺乳动物胃肠炎症的方法，该方法将权利要求1定义的化合物用于哺乳动物。
14.抑制包括人的哺乳动物胃酸分泌的药物制造中，权利要求1化合物的应用。
15.治疗包括人的哺乳动物胃肠炎症的药物制造中，权利要求1化合物的应用。
16.权利要求1化合物的制备方法，该方法包括a)式Ⅱ化合物与氯甲基碳酸烷基酯或氯甲基碳酸苄酯反应，式Ⅱ如下
式中Z是金属阳离子，例如Na+、K+、Li+或Ag+，也可以是季铵离子，例如四丁基铵，或b)在式中Z是羟甲基的式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，式Ⅲ如下
式中R′的定义同前，X是氯或咪唑或对硝基苯氧基或功能等效基团，或c)当含被护羧烷基作为酯时，式Ⅰ化合物的R′取代基的酯水解;得到式Ⅰ化合物，必要时，得到的化合物可转化为盐或纯异构体。
17.1-羟甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羟甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
全文摘要
本文介绍新的式I化合物及其生理学上可接受的盐；中间体；含这类化合物作为活性成分的药用组合物；以及这类化合物在药物中的应用。式I如下
文档编号C07D417/12GK1052671SQ90110080
公开日1991年7月3日 申请日期1990年12月19日 优先权日1989年12月20日
发明者阿尼·E·布兰斯特伦, 佩·L·林德贝里, 卡尔·I·施塔克, 冈纳尔·E·森登 申请人:哈斯莱股份公司
技术领域：
本发明涉及新的化合物及其治疗学上可接受的盐，它们能抑制外源或内源刺激胃酸分泌，因此可用于防治胃溃疡。
本发明还涉及本发明化合物及其治疗学上可接受盐的应用，可用以抑制哺乳动物(包括人)的胃酸分泌。广义上，本发明化合物可用于防治哺乳动物(包括人)的胃肠炎症及与胃酸有关的疾病，例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎和佐林格-埃利森综合症。此外，这些化合物可用来治疗其它胃肠失调，其中胃抗分泌作用对治疗患者胃泌激素和急性上胃肠道出血是理想的。还可用于患者加强护理和手术前后防止酸吸入及加重溃疡。本发明的化合物还可用于防治哺乳动物(包括人)的炎征，尤其是包含溶菌酶的那些化合物。可以具体列举的病征有风湿性关节炎和痛风。本发明化合物还可用于治疗与体内硬组织代谢失调有关的疾病以及青光眼。本发明还涉及包含本发明化合物或其治疗学上可接受盐作为活性成分的药用组合物。另一方面，本发明涉及制备这类新的化合物以及制备这些化合物所用新的中间体的方法、该活性化合物用于制备药用组合物的应用和上述的医疗应用。
本发明主要目的是提供具有高水平生物利用率的化合物。本发明化合物还显示在中性和酸性pH中的高度化学稳定性以及有关抑制胃酸分泌的高效力。生物利用率定义为化合物给药剂量按未改变的进入全身血液所吸收的部分或百分比，效力在本申请中定义为ED50值。
许多专利文献均已公开了抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物，可以列举的有英国专利1，500，043号、英国专利1，525，958号、美国专利4，182，766号、美国专利4，255，431号、美国专利4，599，347号、美国专利4，555，518号、美国专利4，727，150号、美国专利4，628，098号、欧洲专利124，495号、欧洲专利208，452号、欧洲专利221，041号、欧洲专利279，149号、欧洲专利176，308号和德温特文摘87-294，449/42号。在美国专利4，359，465号中公开了建议用苯并咪唑衍生物防治特殊的胃肠炎征。
如上所述，现有技术介绍的化合物是有效的酸分泌抑制剂，也可用作抗溃疡药。为进一步提高这类化合物的可用性，不仅要求具有较高的生物利用率，还应具有高效力抑制胃酸分泌和高度的中性pH的化学稳定性。
业已认识到受试的2-[(吡啶基甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑在生物利用率及效力和稳定性方面显示了很大程度的易变性，难以鉴别化合物是否具有所有的三方面有益性能，现有技术没有指导如何获得具有这些综合性能的化合物。
已发现本发明化合物具有提高稳定性和酶催分裂作用，基团(下述化学式中为R)显示了极高的生物利用率，该化合物用作胃酸分泌抑制剂乃很有效，并且在中性和酸性pH溶液中显示高度的化学稳定性。另外，具有酸性pH的高度化学稳定性，使该类化合物可用于无肠溶包衣的口服制剂。
本发明的式Ⅰ化合物及其生理学上可接受的盐
式中Cl在5或6位上，R是-CH2OCOOR′，其中R′是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或是苄基，或
，-(CH2)nCOOH或-(CH2)nSO3H，其中n是1-6。当含有氨基官能团时，基团R′可以呈具有生理学上可接受的抗衡阴离子的铵盐形式，当含有羧酸或磺酸基团时，基团R′可呈具有生理学上可接受的抗衡阳离子的盐的形式。
最佳化合物是5-氯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲乙酯。
氨基官能团的酸加成盐的实例是无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)或由一、二或三价羧酸(例如乙酸、酒石酸或柠檬酸)中的那些酸。呈盐形式的羧酸或磺酸的抗衡阳离子的实例是Na+、K+或N+(R2)4，其中R2是含1-4个碳原子的直链或支链烷基。
本发明化合物具有硫原子的不对称中心，即存在两个旋光异构体(对映体)。两个纯对映体、外消旋混合物(每一对映体50%)和这两种的不等混合物均属本发明范围，中间体化合物及其制备方法也属本发明范围。
可以单独采用本发明的5-氯和6-氯异构体，或以相等或不等混合物用之。
制备本发明的化合物可按下述方法制备a)式Ⅱ化合物与氯甲基碳酸烷基酯或氯甲基碳酸苄酯反应，式Ⅱ如下
式中Z是金属阳离子，例如Na+、K+、Li+或Ag+，也可以是季铵离子，例如四丁基铵。
b)在适宜的碱(如三乙胺或4-N，N-二甲氨基吡啶)存在下，Z是羟甲基的式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，式Ⅲ如下
式中R′的定义同前，X是Cl或咪唑或对硝基苯氧基或功能等效基团。
a)和b)的反应适宜在无水保护气体下进行。适宜的溶剂是碳氢化合物，例如甲苯或苯或卤代碳氢化合物(如二氯甲烷或氯仿)。
反应可在室温至反应混合物的沸点之间进行。
c)当含有被护羧烷基作为酯时，将R′取代基中的酯水解为式Ⅰ化合物。
根据工艺条件和起始原料，得到的式Ⅰ最终产品可以是中性的或是盐的形式。
含氨基化合物的酸加成盐可以按已知方法用碱性试剂(如碱)或离子交换方法转变成游离碱，然后，所得游离碱转化为有机酸盐或无机酸盐。含羧酸化合物的碱加成盐可按相应方法转为成酸的形式，然后，再转化为治疗学上适宜的盐，例如钠盐或钾盐。
借助结晶或色谱可以分离所得的5-氯和6-氯异构体，所得外消旋物可分离成纯对映体，这可按已知方法例如由外消旋非对映盐通过色谱或分级结晶实施。
方式a)所用的式Ⅱ中间体可按已知方法制备，举例说明如下。
在吡啶存在下，可由适当的醇与氯甲酸氯甲酯反应制得氯甲基碳酸烷基酯和氯甲基碳酸苄酯。
由N-1位带有H的相应的苯并咪唑化合物与甲醛反应，可制得Z是羟甲基的式Ⅱ中间体，举例说明如下。
用已知方法可制得式Ⅲ的起始原料，例如，由醇HOR′与碳酰氯或1，1′-碳酰二咪唑或氯甲酸对硝基苯酯反应而制得，举例说明如下。
方法c)所用的中间体可按方法b)制得，其中R′含有被护羧烷基作为酯。
用已知方法可制得在中间体实施例中所介绍的起始原料。
为临床应用起见，本发明化合物可制成适于口服、直肠、非肠道或其它给药方式的药物配制剂。该配制剂通常含有本发明化合物和药学上可接受的载体，该载体可呈固体、半固体或液体稀释剂，或胶囊形式。这些药物制剂是本发明的进一步目的。通常，活性化合物的量占制剂的0.1-95%(重量)，用于非肠道给药的制剂为0.2-20%(重量)，用于口服给药的制剂为1-50%(重量)。
在含本发明化合物以剂量单位形式的药物制剂中，口服给药所选用的化合物可与固体粉状载体(例如乳糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它适宜的载体)、稳定物质[例如碱性化合物(如碳酸盐，钠、钾、钙、镁等的氢氧化物和氧化物)]以及润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡)混合，然后，将该混合物加工成丸粒或压成片剂。丸粒和片剂可以包复肠溶衣，避免活性化合物受酸催化降解，只要能在胃中保持剂型。该肠溶衣选自药学上可接受的肠溶衣材料，例如蜂蜡、虫胶或形成阴离子膜聚合物(例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素、甲基部分酯化的异丁烯酸聚合物等)，必要时，还可与适宜的增塑剂混合。为便于区别含有本发明不同的活性化合物或不同量的活性化合物的丸粒和片剂，可以在包衣中添加各种染剂。
软明胶胶囊可由含本发明活性化合物、植物油、脂肪或其它适于软明胶胶囊的赋形剂混合物的胶囊制得。软明胶胶囊还可以是如上所述的肠溶衣型。硬明胶胶囊可包括活性化合物丸粒或肠溶衣丸粒。硬明胶胶囊还可包含活性化合物、与之配伍的固体粉末载体，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。该硬明胶胶囊可以是如上所述的肠溶衣型。
直肠给药的剂量单位可以制成栓剂形式，它含有活性物质与中性脂纺碱混合物。或者可以制成直肠明胶胶囊形式，它含有活性物质与植物油、石蜡油或其它适于直肠明胶胶囊赋形剂的混合物。或者可以制成易于操作的微型灌肠剂形式。或者可以制成微型干灌肠配制剂，在即将给药前置于适宜溶剂中重制。
口服给药的液体制剂可以制成糖浆或混悬液，例如含有0.2%至20%(重量)活性成分，其余部分为糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和/或聚乙二醇的二醇的混合物组成的溶液或混悬液。必要时，这种液体制剂可以含有着色剂、调味剂、似糖和羧甲基纤维素或其它增稠剂。口服液体制剂还可制成干粉剂，在应用前置于适宜溶剂中重制。
非肠道给药溶液可制备成本发明化合物溶于药学上可接受溶剂的溶液，浓度以0.1%至10%(重量)为佳。这些溶液还可含有稳定剂和/或缓冲剂，可以制成不同单位剂量的安瓿或小瓶型。非肠道给药溶液也可制成干制剂，应用前可即时用适宜溶剂重制。
活性物质的典型日剂量取决于各种因素，例如各患者的个体需要、给药途径和疾病。一般，口服和非肠道给药剂量为5至500mg活性物质/日。
下述实施例说明本发明。
实施例1和2
5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基苄碳酸甲酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基苄碳酸甲酯的制备将纯度82% 1-羟甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羟甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(325mg，0.70mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，该溶液冷却至-10℃，滴入纯度90%氯甲酸苄酯(0.14ml，0.89mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，该混合物于-10℃搅拌25分钟，滴入三乙胺(0.11ml，0.79mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，室温下搅拌30分钟后蒸发，粗制品用硅胶提纯，用乙酸乙酯洗脱。分离两种异构体，得到实施例1标题化合物(产量44mg，12%)和实施例2标题化合物(得率38mg，11%)。化合物的核磁共振数据详见下文。
实施例3和45-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲丁酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲丁酯的制备在纯度70% 1-羟甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羟甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(320mg，0.58mmol)的混合物和三乙胺(84mg，0.83mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，滴入氯甲酸正丁酯(110mg，0.83mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，该混合物于室温搅拌1小时，蒸发，粗制品用硅胶色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。分离两种异构体，得到实施例3的标题化合物(得率57mg，20%)和实施例4的标题化合物(得率36mg，13%)。化合物的核磁共振数据详见下文。
实施例5和65-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基(1-甲基-4-哌嗪基酚甲基)碳酸甲酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基(1-甲基-4-哌嗪基酚甲基)碳酸甲酯的制备将1-羟甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-羟甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的混合物(400mg，1mmol，摩尔比约为1∶1∶1)溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入(1-甲基-4-哌嗪基)甲酯基羰基咪唑(400mg，1.6mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(120mg，1mmol)，该混合物在室温下静置36小时后，搅拌加水(5ml)随后进行相分离，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发，残留物先用二氧化硅(乙酸乙酯洗脱)，后用18C-二氧化硅(反相35%乙腈的水溶液)色谱分离，得到标题化合物(30mg，5%)，该化合物的核磁共振数据详见下文。
实施例7和85-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的制备搅拌下，将5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.0g，2.8mmol)和硫酸氢四丁铵(0.97g，2.9mmol)加入氢氧化钠(0.23g，5.8mmol)的水(3ml)溶液中，该混合物于室温搅拌约5分钟，然后用二氯甲烷(15ml)提取3次，分离后，合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到油状物。该残留油状物溶解于甲苯(30ml)中，在保护气体及搅拌下，加入碳酸氯甲·乙酯(0.7g，粗制品)的干甲苯(3ml)溶液，该混合物于室温搅拌过夜，蒸去甲苯，残留油用二氧化硅柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。用乙酸乙酯-乙醚结晶，得到异构混合物(比率为1∶1)的标题化合物(0.49g，39%)。产品的核磁共振数据详见下文。
实施例9和10纯的5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯和纯的6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的分离将实施例17制备的标题化合物(300mg)的异构混合物(比率为1∶1)溶解于乙腈(10ml)中，并置于硅胶(60g)柱上，用乙腈洗脱，收集馏份(25ml)。将主要由5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯(实施例9)组成的馏分10-13混合并蒸发，残留物(100mg)溶解于乙醇(4ml)中，冷却3小时后，滤出白色沉淀(51mg)，馏份14-15是异构混合物，馏份16-24主要由6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯(实施例10)组成。混合馏份16-24，蒸发，留下的油状残留物(100mg)溶解于乙醇(4ml)中，冷却3小时后，滤出白色沉淀(61mg)。6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的结构已由NOE实验的H核磁共振确定。
表1实施例 溶剂 核磁共振数据δ ppm1 CDCl33.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.91(d，1H)，(500 MHz) 5.02(d，1H)，5.16(d，1H)，5.18(d，1H)，6.47(d，1H)，6.56(d，1H)，6.76(d，1H)，7.32-7.39(m，6H)，7.59(d，1H)，7.78(d，1H)，8.11(d，1H)2 CDCl33.88(s，3H)，3.90(s，3H)，4.90(d，1H)，(500 MHz) 5.12(d，1H)，5.17(d，1H)，5.20(d，1H)，6.44(d，1H)，6.53(d，1H)，6.76(d，1H)，7.30-7.39(m，6H)，7.67(d，1H)，7.71(d，1H)，8.12(d，1H)
实施例 溶剂 核磁共振数据δ ppm3 CDCl30.90(t，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.55-(300 MHz) 1.68(m，2H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，4.12-4.20(m，2H)，4.90(d，1H)，5.02(d，1H)，6.46(d，1H)，6.55(d，1H)，6.77(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.78(d，1H)，8.13(d，1H)4 CDCl30.90(t，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.57-(300 MHz) 1.69(m，2H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，4.12-4.21(m，2H)，4.90(d，1H)，5.03(d，1H)，6.44(d，1H)，6.51(d，1H)，6.79(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.71(d，1H)，8.14(d，1H)5 CDCl32.29(s，3H)，2.38(m，4H)，3.33(m，和 (500 MHz) 2H)，3.61(m，2H)，3.88(s，3H)，6 3.90(s，3H)，4.76(d，2H)，4.91(m，2H)，5.01(m，1H)，6.46(m，1H)，6.57(m，1H)，6.78(d，1H)，7.32(m，1H)，7.39(m，1H)，7.61(d，1H)，7.70(m，1H)，7.77(d，1H)，8.12(m，1H)7 CDCl31.30(m，3H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，和 (300 MHz) 4.20-4.30(m，2H)，4.90(dd，1H)，8 5.05(dd，1H)，6.40-6.55(d，2H)，6.80(d，1H)，7.35(dd，0.5H)，7.40(dd，0.5H)，7.60(d，0.5H)，7.70(d，0.5H)，7.70(d，0.5H)，7.80(d，0.5H)，8.15(d，1H)
实施例 溶剂 核磁共振数据δ ppm9 CDCl31.30(t，3H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，(300 MHz) 4.20(q，2H)，4.90(d，1H)，5.05(d，1H)，6.45(d，1H)，6.55(d，1H)，6.80(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，8.15(d，1H)10 CDCl31.30(t，3H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，(300 MHz) 4.25(q，2H)，4.90(d，1H)，5.05(d，1H)，6.45(d，1H)，6.55(d，1H)，6.80(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.75(d，1H)，8.15(d，1H)实施例Ⅰ1和Ⅰ21-羟甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羟甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备将5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(0.20g，0.57mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液与5M甲醛水溶液(1ml，5mmol)一起强烈搅拌5分钟，分离后，有机层用硫酸镁干燥，蒸发，残留物(0.20g)是所要求产品和起始原料的混合物(摩尔比为1∶1∶1)。核磁共振数据详见下文。
实施例Ⅰ33，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶的制备将3，4-二甲氧基-2-羟甲基吡啶(0.34g，0.002mol)溶解于二氯甲烷(8ml)中，在室温、搅拌下加入SOCl2(0.27g，0.00227mol)的二氯甲烷(2ml)溶液。10分钟后，用碳酸氢钠(5ml)中和该混合物，进行相分离，二氯甲烷相用氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，得到所要求的产品(0.61g，88%)。
实施例Ⅰ45-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备将2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(896mg，0.004mol)溶解于25ml MeOH中，与氢氧化钠(390mg，0.008mol)的水(1.5ml)溶液反应，加入5-氯-2-巯基-1H-苯并咪唑(812mg，0.0044mol)，所得混合物于室温反应2小时，蒸发溶剂，残留物分配于50ml 2.5%氢氧化钠和75ml二氯甲烷之间，分离水层，用25ml二氯甲烷提取2次，合并有机层，用25ml水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发溶剂。
粗制品用约5ml氯饱和的EtOAC研制，收集固体，母液再加工，得到650mg(48%)灰白色粉状标题化合物。核磁共振数据详见下文。
实施例Ⅰ5(1-甲基-4-哌嗪基)甲酯基羰基-咪唑将羟乙酸4-甲基哌嗪(3.6g，22.7mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中，室温下滴入1，1′-羰基二咪唑(4g，25mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，搅拌2小时后，加入水(10ml)，将该混合物移至分液漏斗，分离溶剂层，用二氯甲烷(25ml)提取水层，收集的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自然结晶的残留物悬浮于乙醚中，过滤，得到标题化合物，产率为4.3g(68%)。
实施例Ⅰ65-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备将5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(645mg，0.0019mol)溶解于25ml二氯甲烷中，并与碳酸氢钠(323mg，0.0038mol)的水(10ml)溶液混合，该搅拌过的混合物冷却至0℃，与溶于6ml二氯甲烷的MCPBA(84%，389mg，0.0019mol)反应，反应10分钟之后，进行相分离，水层用5ml二氯甲烷提取，合并有机层，用含氢氧化钠(154mg，0.0038mol)的水(20ml)提取，收集后一水层(在旋转蒸发器上蒸馏出残留二氯甲烷)与两份HCOOCH3(2×118μl，0.0038mol)反应。
收集形成的固体，用少量冰冷却水洗涤，得到253mg(38%)白色粉状纯产品，母液用20+10ml二氯甲烷快速提取，合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发，得到的泡沫体与自然结晶的CH3CN反应，收集固体，用少量冰冷却的CH3CN洗涤，另得225mg(34%)纯的标题化合物。核磁共振数据详见下文。
实施例Ⅰ75-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的制备将碳酸钾(0.33g，2.4mmol)加入5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(0.71g，2.0mmol)的DMF(10ml)溶液中，用冰水浴冷却，加入碳酸氯甲·乙酯的DMF(1ml)溶液，该混合物在0℃下搅拌8小时，然后在室温下搅拌14小时，用二氯甲烷(100ml)稀释后，用水(10×50ml)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，残留物(1.0g，88%)主要由标题化合物的异构混合物(约80%)(比率为1∶1)和杂质(约20%)组成。
表2实施例 溶剂 核磁共振数据δ ppmⅠ1 CDCl33.94(bm，13H)，4.87(bm，8H)，5.70(m，和 (500 MHz) 2H)，6.12(m，2H)，6.75(d，2H)，Ⅰ2 7.27(d，2H)，7.37(m，1H)，7.51(m，1H)，7.60(m，2H)，7.70(m，1H)，7.93(m，1H)
Ⅰ4 CD2Cl23.96(s，3H)，3.99(s，3H)，4.46(s，2H)，(500 MHz) 6.96(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.56(d，1H)，8.31(d，1H)Ⅰ5 CDCl32.35(s，3H)，2.48(m，4H)，3.43(m，(300 MHz) 2H)，3.69(m，2H)，5.04(s，2H)，7.10(s，1H)，7.50(t，1H)，8.23(bd，1H)Ⅰ6 CDCl33.84(s，3H)，3.88(s，3H)，4.70(d，(500 MHz) 1H)，4.84(d，1H)，6.80(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.58(d，1H)，8.16(d，1H)，目前已知实施本发明的最好方法是采用实施例7和8所述化合物。
含本发明化合物作为活性成分的药物制剂的制备详述如下。
糖浆用下述成分制备含1%(每份体积的重量)活性物质的糖浆实施例7和8化合物的混合物 1.0g糖(粉末) 30.0g糖精 0.6g甘油 5.0g吐温 1.0g调味剂 0.05g乙醇96% 5.0g蒸馏水适量至最终体积为 100ml制备实施例7和8化合物的混合物的乙醇和吐温溶液，将糖和糖精溶解于60g温水中，冷却后，将活性化合物的溶液加入该糖溶液中，加入甘油和调味剂的乙醇溶液，该混合物用水稀释至最终体积为100ml。
片剂用下述成分制备含50mg活性化合物的片剂Ⅰ，实施例7和8化合物的混合物 500g乳糖 700g甲基纤维素 6g聚乙烯吡咯烷酮交联剂 50g硬脂酸镁 15g碳酸钠 6g蒸馏水 适量Ⅱ，羟丙基甲基纤维素 36g聚乙二醇 9g二氧化钛着色剂 4g净化水 313gⅠ，实施例7和8化合物的混合物粉末与乳糖混合，用甲基纤维素和碳酸钠的水溶液粒化，该湿物料加压筛分，颗粒置于烘箱干燥，此后，将颗粒与聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合，该干混合物在直径7mm冲头的压片机上压制成片芯(10000片)，每片含50mg活性物质。
Ⅱ，制备羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的净化水溶液，分散二氧化钛后，用Accela、CotaR、Manesty包衣设备将该溶液喷涂在片剂Ⅰ上，得到最终的片剂重为125mg。
静脉注射液用下述成分制备每ml含4mg活性化合物的不经肠道的静脉用配制剂实施例5和6化合物的混合物 4g聚乙二醇 400g乙醇 100g
无菌水至最终体积为 1000ml将活性化合物的混合物溶解于聚乙二醇和乙醇中，加入无菌水至最终体积为1000ml，该溶液通过0.22μm过滤器过滤，立即分配装入10ml无菌安瓿中密封。
胶囊用下述成分制备含30mg活性化合物的胶囊实施例3和4化合物的混合物 300g乳糖 700g微晶纤维素 40g低取代的羟丙基纤维素 62g净化水 适量将活性化合物的混合物与这些干成分混合，用磷酸氢二钠粒化，该湿物料加压通过挤压机使成球状，置于流化床干燥机干燥。
采用流化床包衣机，将500g上述小丸先涂复羟丙基甲基纤维素(30g)的水(600g)溶液，干燥后，第二次涂复下述溶液包衣溶液纤维素邻苯二甲酸羟丙基甲酯 70g十六醇 4g丙酮 600g乙醇 200g最后，将包衣过的小丸填充进胶囊。
栓剂采用熔结方法，由下述成分制备栓剂，每一栓剂含40mg活性化合物实施例1和2化合物的混合物 4gWitepsol H-15 180g
41℃下，将活性化合物的混合物与Witepsol H-15均匀混合，该熔融物料充填进预制的栓剂包囊中，净重为1.84g。冷却后，热封包囊，每一栓剂含40mg活性化合物。
生物效应生物利用率试验动物的选择试验采用鼠和狗两种不同种类的动物，测量它们对同一化合物的生物利用率水平的变化。我们认为鼠是更适于生物利用率试验的动物。这是基于我们认为肝代谢对生物利用率最具突出效果，而与雌鼠和狗相比，在人体内这类化合物的肝代谢模式更类似于雄鼠的肝代谢，另外，雄鼠对生物利用率的试验结果与对狗的试验结果相比，能得到更宽的“范围”，因此，雄鼠试验模式能对不同化合物的生物利用率给出更清晰的差异。按另一方法所述，可预计雄鼠试验的生物利用率与对狗用同一化合物所得试验结果相比，可以得出如人对不同试验化合物之间相应差异的更好数值。
生物利用率的评定通过计算未提高稳定性和酶催分裂基团化合物的血浆浓度区(AUC)曲线间比值评定生物利用率，所述化合物即式Ⅰ中R被氢取代的化合物(本文定义为化合物A)，对鼠和狗按照1)本发明的相应化合物经十二指肠内(id)给药，2)化合物A静脉内(iv)给药。使用治疗学上相对低的剂量。在学术上公认这种方法评定生物利用率是有效的(参见M.Rowland and T.N.Tozer，Clinical Pharmacokinetics，2nd ed.，Lea & Febiger，London 1989，P42)。试验数据列于表3。
药效在雄鼠和狗的静脉和十二指肠测定酸分泌的抑制效力，当动物试验数据对人体内某种化合物的效力与本发明化合物相关性时，被认为对人的效力相当于测量雄鼠和狗之间的水平。效力数据列于表3。
生物试验神志清醒的雄鼠胃酸分泌的抑制试验采用Sprague-Dawley种雄鼠，在它们的胃(腔)和十二指肠上部瘘管插进套管，分别收集胃分泌物和给以试验物质，外科手术后恢复14天，然后开始试验。
分泌试验之前，受试动物禁食但不禁水20小时，通过胃套管反复洗胃，并且皮下给以6ml格林氏葡萄糖溶液，将五肽促胃酸激素和氯化氨甲酰胆碱(分别为20nmol/kg.h和110nmol/kg.h)输液3.5小时(1.2ml/h，皮下)，利激胃酸分泌，在此期间以30分钟一次收集胃分泌物，在开始刺激后90分钟，静脉或十二指肠内给以试验物质或赋形剂1ml/kg，胃液试样用0.1mol/L氢氧化钠滴定至pH7.0，根据滴定剂量和浓度计算胃酸排泄量结果，以一组4-5只鼠的平均反应为基础作进一步计算。给药至1.0之前30分钟，固定胃酸排泄量，给以试验物质或赋形剂后的期间，胃酸排泄量表示为分次反应，根据试验化合物和赋形剂激发的分次反应计算抑制百分率。在剂量-反应对数曲线上用图解内推法得到ED50值，或者假定剂量-反应的所有曲线为同一斜率，根据单次剂量试验测定ED50值。这些结果均根据给药/赋形剂后第二小时胃酸分泌量测定。
雄鼠的生物利用率采用Sprague-Dawley种成熟的雄鼠，试验前一天，所有鼠均在麻醉下在左颈总动脉插入套管，静脉试验所用的鼠也在颈静脉插入套管(参见V Popovic and P Popovic，J Appl Physiol 1960;15，727-728)。十二指肠试验所用的鼠在十二指肠的顶部也插入套管。在颈背外置套管，这些鼠经外科手术后分室关置，给试验物质前禁食但不禁水，静脉内和十二指肠内给药剂量相同(4μmol/kg)，1次约1分钟(2ml/kg)。
给药后每隔4小时从颈总动脉反复抽取血样(0.1-0.4g)，在分析试验化合物前尽快冷冻。
用线性斜方形规则测定化合物A的血液浓度区-时间曲线(AUC)，并将最后测定的血液浓度除以最后阶段的消除率常数，根据本发明式Ⅰ化合物的十二指肠内给药计算化合物A的体内生物利用率(F%)F(%)＝ (AUC(化合物A) 十二指肠内给药(本发明化合物))/(AUC(化合物A) 静脉内给药(化合物A)) ×100清醒的狗的胃酸分泌抑制和生物利用率采用雄性或雌性的Harrier狗，从十二指肠瘘管给以试验化合物或赋形剂，并且在室瘘插入套管，收集胃分泌物。
分泌试验之前，这些动物禁食约18小时，但允许自由饮水，以产生约80%单独最高分泌反应的剂量输液组胺二盐酸盐(12ml/h)刺激胃酸分泌4小时，连续30分钟一次收集胃液。开始组胺输液后1小时，以0.5ml/kg体重十二指肠内或静脉内给以试验物质或赋形剂，滴定至pH7.0时测定胃液试样的酸度，计算胃酸排出量。试验物质或赋形剂给药后，收集的胃酸排出量表示为分次反应，给药至1.0之前的范围内固定胃酸排泄量，根据试验化合物和赋形剂激发的分次反应计算抑制百分率。在剂量-反应对数曲线上用图解内推法得到ED50值，或者假定所有试验化合物剂量-反应曲线为同一斜率，根据单次剂量试验测定ED50值。所记录的全部结果均根据给药后2小时胃酸排泄量测定。
给药后间隔到3小时采血样分析血浆中试验化合物浓度。采集后30分钟内分离血浆和冷冻，然后分析。用线性斜方形规则，外推至无限时间，计算化合物A的AUC(血浆浓度区-时间曲线)，按上述鼠试验模式计算本发明化合物在十二指肠内给药后化合物A的体内生物利用率(F%)。
化学稳定性在37℃、不同pH值的缓冲水溶液中，按动力学方法推断低浓度的本发明化合物的化学稳定性。表3的结果表示pH7时的半衰期(t1/2)，就是说在此时间周期后，原先化合物量的一半保持未改变;pH2时的t10%，就是说在此时间周期后，原化合物的10%被分解。
生物试验和稳定性试验的结果表3给出本发明化合物可应用的试验数据。
a)从一只狗测定的数据。另一只狗给药剂量2μmol/kg，记录抑制值为87%
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其生理学上可接受的盐，式Ⅰ如下
式中C1在5或6位上，R是-CH2OCOOR′，其中R′是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或是苄基，或R′是
，-(CH2)nCOOH或-(CH2)nSO3H，其中n是1-6。式中C1
2.按权利要求1的式Ⅰ化合物，即，5-氯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的混合物。
3.按权利要求1的式Ⅰ化合物，即，5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯。
4.按权利要求1的化合物，即，6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯。
5.按权利要求1的化合物，其中Cl在5位上，R′是-1-甲基-4-哌嗪基羰甲基。
6.按权利要求1的化合物，其中Cl在6位上，R′是-1-甲基-4-哌嗪基羰甲基。
7.权利要求1化合物的盐酸盐。
8.含有权利要求1化合物作为活性成分的药物组合物。
9.权利要求1定义的化合物在治疗中的应用。
10.权利要求1定义的化合物用于抑制包括人的哺乳动物的胃酸分泌。
11.权利要求1定义的化合物用于治疗包括人的哺乳动物的胃肠炎症。
12.抑制胃酸分泌的方法，该方法将权利要求1定义的化合物用于包括人的哺乳动物。
13.治疗包括人的哺乳动物胃肠炎症的方法，该方法将权利要求1定义的化合物用于哺乳动物。
14.抑制包括人的哺乳动物胃酸分泌的药物制造中，权利要求1化合物的应用。
15.治疗包括人的哺乳动物胃肠炎症的药物制造中，权利要求1化合物的应用。
16.权利要求1化合物的制备方法，该方法包括a)式Ⅱ化合物与氯甲基碳酸烷基酯或氯甲基碳酸苄酯反应，式Ⅱ如下
式中Z是金属阳离子，例如Na+、K+、Li+或Ag+，也可以是季铵离子，例如四丁基铵，或b)在式中Z是羟甲基的式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，式Ⅲ如下
式中R′的定义同前，X是氯或咪唑或对硝基苯氧基或功能等效基团，或c)当含被护羧烷基作为酯时，式Ⅰ化合物的R′取代基的酯水解;得到式Ⅰ化合物，必要时，得到的化合物可转化为盐或纯异构体。
17.1-羟甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羟甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
全文摘要
本文介绍新的式I化合物及其生理学上可接受的盐；中间体；含这类化合物作为活性成分的药用组合物；以及这类化合物在药物中的应用。式I如下
文档编号C07D417/12GK1052671SQ90110080
公开日1991年7月3日 申请日期1990年12月19日 优先权日1989年12月20日
发明者阿尼·E·布兰斯特伦, 佩·L·林德贝里, 卡尔·I·施塔克, 冈纳尔·E·森登 申请人:哈斯莱股份公司
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