一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法与流程

本发明涉及一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术：

瑞格列奈是一种新型的降糖药，对ⅱ型糖尿病有良好的效果，具有“进餐服药，不进餐不服药”的治疗特点，能够适应于不同生活方式的糖尿病患者。瑞格列奈能够安全迅速地降低ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，而且对胰岛素β细胞具有良好的保护作用，能够有效地延缓糖尿病的发展，瑞格列奈治疗效果良好，具有辽阔的市场前景，而其中的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸是制备瑞格列奈关键中间体。

目前，对于3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成主要有以下几种方式：

以4-甲基水杨酸为起始原料，与溴乙烷醚化及酯化，再依次苄位卤化、氰基取代，氰基水解得目标产物。

该方法步骤长，收率低，并且用到剧毒物料氰化物，不适合工业化放大生产。

又如以4-甲基水杨酸为起始原料，硫酸二甲酯醚化及酯化，之后在金属强碱作用下，与氯甲酸乙酯反应，之后水解得目标产物。

该方法用到剧毒物硫酸二甲酯，不利于工业化生产；

以4-甲基水杨酸为起始原料，醚化酯化、卤化、卤化物制备为格氏试剂，再与二氧化碳反应，得目标产物。

该方法步骤，格氏反应有一定的安全风险，步骤操作长较繁琐，收率低，不适合工业放大。

以上现有的合成方法中大多存在反应路线长和采用的中间原料危险性高的缺陷，且产物的收率也较低。

技术实现要素：

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，解决的问题是如何使具有反应路线短和产物收率高。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，该方法包括以下步骤：

a、在催化量的相转移催化剂和助催化剂的作用下，使式ⅰ化合物4-甲基水杨酸和碳酸二乙酯在非水溶性溶剂中进行醚化和酯化反应，得到相应的中间体式ⅱ化合物；

b、在二异丙基氨基锂的存在下，使式ⅱ化合物与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯在温度为-50℃以下的条件下进行甲基化反应，再进行调酸处理使体系的ph值控制在3.5以下，得到相应的产物式ⅲ化合物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸；

通过采用碳酸二乙酯为醚化和酯化的原料，并结合选用相转移催化剂和助催化剂的共同作用下，且在非水溶性溶剂中进行反应，能够有效的形成醚化和酯化的中间体，且在相转移催化剂的作用下并引入助催化剂协同作用，能够有效促进碳酸二乙酯与4-甲基水杨酸进行反应，且具有高转化率的效果，中间产物的纯度高，同时，采用非水溶性有机溶剂，能够使反应有效进行的同时，也利于后续处理过程中的产物分离，且该步骤合成方式简单，成本低，溶剂易分离和回收，且二步反应中均采用碳酸二乙酯或碳酸二甲酯的碳酸酯类原料具有绿色环保的优点。

在上述3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法中，作为优选，步骤a中所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；所述助催化剂选自溴化钾或碘化钾。通过在上述相转移催化剂和助催化剂溴化钾或氯化钾进行协同作用，使更好的形成醚化和酯化中间体产物，更有利于促进4-甲基水杨酸中的cooh基和oh基的基团均能够有效的合成酯和醚的基团，且具有收率高的效果。

在上述3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法中，作为优选，步骤a中所述非水溶性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。由于本发明采用碳酸二乙酯原料，还含有如硫酸二甲酯的剧毒性原料，有利于原料的回收处理，具有绿色环保的优点，且采用上述的非水溶性有机溶剂也有利于后续的处理，反应结束后，可直接进行分层，浓缩除去溶剂即可得到相应的中间体产物，且具有收率高的效果。最好使在这里的4-甲基水杨酸的质量(g)与非水溶性有机溶剂的体积用量(ml)比为1：6.0-8.0。即相当于1g4-甲基水杨酸的原料最好加入6.0-8.0ml的非水溶性有机溶剂。最好采用二氯乙烷溶剂。最好使反应在溶剂的回流温度下进行。

在上述3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法中，作为优选，所述4-甲基水杨酸与碳酸二乙酯的摩尔比为1：2.1～2.5。

在上述3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法中，作为优选，步骤b中所述甲基化反应的温度为-70℃～-85℃。这里目标是为了使活化的甲基上更有效的引入相应的基团，使反应充分进行。

在上述3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法中，作为优选，步骤b中所述甲基化反应在有机溶剂中进行。更好的保证反应进行，且在后处理过程中也具有较高的安全性。这里最好是采用醚类溶剂如2-甲基四氢呋喃1，4-二氧六环或四氢呋喃等有机溶剂，使反应能更有利的进行。作为进一步的优选，步骤b中所述有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。能够使反应结束后直接加入进行淬灭，且反应结束后采用四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃溶剂在溶解有中间产物后，能够与加入的水形成分层的体系，有利于后续直接通过分层收集相应的有机物后，得到目标产物，且具有步骤路线短和收率高的效果，更易于操作控制的效果。

在上述3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法中，作为优选，步骤a中所述相转移催化剂的用量为式ⅰ化合物4-甲基水杨酸的用量的1.0％～3.0％。使反应更好的进行，且采用上述催化量的催化体系，使反应具有更好的转化率，且中间体的产物纯度高，副产物杂质少的效果,最好使所述助催化剂与相转移催化剂的用量比为1：1～2。作为进一步的优选，步骤b中所述二异丙基氨基锂的质量：式ⅰ化合物4-甲基水杨酸的质量比为0.7～0.9：1。

在上述3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法中，作为优选，步骤a中所述醚化和酯化反应结束后，还包括后处理，所述后处理具体为：

向反应液中加入水进行搅拌分层，收集有机层，向有机层中加入硫酸钠进行干燥处理，过滤，收集滤液，进行蒸馏除去溶剂，得到相应的中间体产物式ⅱ化合物。由于采用本发明的反应体系，使后处理直接加入进行处理分层，具有操作简单和易于回收的效果。

在上述3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法中，作为优选，步骤b中所述甲基化反应结束后，向反应液中加入水进行淬灭处理，分层收集水相，加入硫酸调节ph值为3.0-3.5。

本发明3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法的反应方程式如下：

综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

1.通过采用绿色环保的碳酸二乙酯作为醚化和酯化试剂，并引入助催化剂和相转移催化剂共同协同作用，能够有效促进碳酸二乙酯与4-甲基水杨酸的酯化和醚化，且在第二步的甲基化反应也采用碳酸二甲酯或碳酸二甲酯，使反应体系的原料更简单，且也有利于产物的形成，具有高转化率的效果。

2.本发明只需要两步合成即可实现目标产物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成，且每步反应后处理的操作简单，易于操作，具有反应路线短的优点，且最终产物收率高的效果。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

实施例1

向洁净的反应器中投入1000ml二氯乙烷、4-甲基水杨酸152g，再加入145g碳酸钾，然后，加入催化剂1.5g溴化钾和3g四丁基氯化铵,混合搅拌均匀，控制温度在室温下滴加259.6g碳酸二乙酯，滴加完毕合，缓慢升温至79℃左右进行回流反应5小时，反应结束后，缓慢降温至20℃左右，再加入600ml水，搅拌15min，静置、分层，收集有机相二氯乙烷层，再向二氯乙烷层中加入硫酸钠15g搅拌进行干燥处理，过滤，收集滤液，将收集的滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到相应的中间体式ⅱ化合物的油状物205g，纯度99.2％，可直接用于下步反应。

在另一洁净的反应器中加入四氢呋喃500g，将上步得到的油状物加入四氢呋喃中，搅拌混合均匀并降温至-78℃，控制温度在-78±2℃的条件下滴加二异丙基氨基锂118g，滴完后，控制温度在-78±2℃继续进行保温反应2小时，保温反应结束后，控制温度在-78±2℃下滴加碳酸二甲酯99g，滴加完后，继续控制温度在-78±2℃的条件下保温反应1小时，得到相应的反应液；在另一个洁净的反应器中加入水400ml，将上述反应液缓慢加入盛有400ml水的反应器中，滴加完毕后，继续搅拌20分钟，静置、分层，收集的水层用20％的稀硫酸调节ph＝3±0.5，调节完成之后，再将体系降温至5-10℃，过滤得到相应的产物白色固体，烘干，得目标产物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸216.5g，两步摩尔总收率为85.9％，纯度为99.5％。

实施例2

向洁净的反应器中投入1000ml二氯乙烷和4-甲基水杨酸：152g，再加入碳酸钾145g，以及助催化剂碘化钾1.5g和相转移催化剂四丁基溴化铵3g，混合搅拌均匀，控制温度在室温下滴加259.6g碳酸二乙酯，滴加完毕之后，升温至回流反应，回流保温反应5小时，反应结束后，降温至20℃，加入600ml水，搅拌15min，静置、分层，收集有机相二氯乙烷层，并加入硫酸钠15g干燥，过滤，收集滤液，滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到相应的中间体式ⅱ化合物的油状物198g，纯度99％，直接用于下步反应。

在另一洁净的反应器中加入四氢呋喃500g，将上步油状物加入四氢呋喃溶剂中，搅拌混合均匀并降温至-75℃，控制温度在-75±5℃的条件下滴加二异丙基氨基锂118g，滴完后，控制温度在-75±5℃的条件下保温3小时，保温结束后，保温反应结束后，控制温度在-75±5℃下滴加碳酸二甲酯99g，滴加完后，控制温度在-75±5℃的条件下保温反应1小时，得到相应的反应液，在另一个洁净的反应器中加入水400ml，将反应液缓慢加入盛有400ml的水反应器中，滴加完毕后，继续搅拌30分钟，静置、分层，收集的水层用20％的稀硫酸调节ph＝3±0.5，调节完成之后，将体系降温至5-10℃，过滤得到相应的产物白色固体，烘干，得到相应的目标产物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸212g，两步摩尔总收率为84.1％，产物纯度99.4％。

实施例3

向洁净的反应器中投入1000ml乙酸乙酯和4-甲基水杨酸：152g，再加入碳酸钾150g，以及助催化剂碘化钾2.2g和相转移催化剂四丁基溴化铵4.56g，混合搅拌均匀，控制温度在室温下滴加271.8g碳酸二乙酯，滴加完毕之后，升温至回流反应，回流保温反应6小时，反应结束后，降温至25℃，加入500ml水，搅拌15min，静置、分层，收集有机相乙酸乙酯层，并加入硫酸钠20g干燥，过滤，收集滤液，滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到相应的中间体式ⅱ化合物的油状物201g，纯度99.2％，直接用于下步反应。

在另一洁净的反应器中加入四氢呋喃600g，将上步油状物加入四氢呋喃溶剂中，搅拌混合均匀并降温至-75℃，控制温度在-75～-80℃的条件下滴加二异丙基氨基锂130g，滴完后，控制温度在-75～-80℃的条件下保温2.5小时，保温结束后，保温反应结束后，控制温度在-75～-80℃下滴加碳酸二甲酯108g，滴加完后，控制温度在-75～-80℃的条件下保温反应2小时，得到相应的反应液，在另一个洁净的反应器中加入水400ml，将反应液缓慢加入盛有400ml的水反应器中，滴加完毕后，继续搅拌30分钟，静置、分层，收集的水层用20％的稀硫酸调节ph＝2.5，调节完成之后，将体系降温至5-10℃，过滤得到相应的产物白色固体，烘干，得到相应的目标产物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸213g，两步摩尔总收率为84.5％，产物纯度99.5％。

实施例4

向洁净的反应器中投入1216ml乙酸乙酯和4-甲基水杨酸152g，再加入碳酸钾152g，以及助催化剂碘化钾2.0g和相转移催化剂四丁基溴化铵4.0g，混合搅拌均匀，控制温度在室温下滴加248.2g碳酸二乙酯，滴加完毕之后，升温至回流反应，回流保温反应4小时，反应结束后，降温至25℃，加入500ml水，搅拌15min，静置、分层，收集有机相乙酸乙酯层，并加入硫酸钠20g干燥，过滤，收集滤液，滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到相应的中间体式ⅱ化合物的油状物202.3g，纯度99.1％，直接用于下步反应。

在另一洁净的反应器中加入2-甲基四氢呋喃600g，将上步油状物加入2-甲基四氢呋喃溶剂中，搅拌混合均匀并降温至-70℃，控制温度在-70～-75℃的条件下滴加二异丙基氨基锂131.2g，滴完后，控制温度在-70～-75℃的条件下保温3.0小时，保温结束后，保温反应结束后，控制温度在-75～-80℃下滴加碳酸二甲酯108.5g，滴加完后，控制温度在-75～-70℃的条件下保温反应3小时，得到相应的反应液，在另一个洁净的反应器中加入水400ml，将反应液缓慢加入盛有400ml的水反应器中，滴加完毕后，继续搅拌30分钟，静置、分层，收集的水层用20％的稀硫酸调节ph＝3.5，调节完成之后，将体系降温至5～8℃，过滤得到相应的产物白色固体，烘干，得到相应的目标产物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸211.7g，两步摩尔总收率：84％，产物纯度99.4％。

实施例5

向洁净的反应器中投入1100ml二氯乙烷和4-甲基水杨酸：152g，再加入碳酸钾148g，以及助催化剂碘化钾1.54g和相转移催化剂四丁基溴化铵1.54g，混合搅拌均匀，控制温度在室温下滴加283.6g碳酸二乙酯，滴加完毕之后，升温至回流反应，回流保温反应5小时，反应结束后，降温至25℃，加入600ml水，搅拌30min，静置、分层，收集有机相二氯乙烷层，并加入硫酸钠18g干燥，过滤，收集滤液，滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到相应的中间体式ⅱ化合物的油状物201.8g，纯度99.4％，直接用于下步反应。

在另一洁净的反应器中加入四氢呋喃500g，将上步油状物加入四氢呋喃溶剂中，搅拌混合均匀并降温至-75℃，控制温度在-76～-78℃的条件下滴加二异丙基氨基锂132.1g，滴完后，控制温度在-76～-78℃的条件下保温3.5小时，保温结束后，保温反应结束后，控制温度在-76～-78℃下滴加碳酸二甲酯112.5g，滴加完后，控制温度在-76～-78℃的条件下保温反应3小时，得到相应的反应液，在另一个洁净的反应器中加入水400ml，将反应液缓慢加入盛有400ml的水反应器中，滴加完毕后，继续搅拌30分钟，静置、分层，收集的水层用20％的稀硫酸调节ph＝3.0，调节完成之后，将体系降温至8～10℃，过滤得到相应的产物白色固体，烘干，得到相应的目标产物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸213g，两步摩尔总收率84.5％，产物纯度99.5％。

实施例6

向洁净的反应器中投入1064ml二氯乙烷和4-甲基水杨酸152g，再加入150g碳酸钾，然后，加入催化剂2.2g碘化钾和4.5g四丁基溴化铵,混合搅拌均匀，控制温度在室温下滴加295g碳酸二乙酯，滴加完毕合，缓慢升温至回流进行回流反应5小时，反应结束后，缓慢降温至20℃左右，再加入500ml水，搅拌15min，静置、分层，收集有机相二氯乙烷层，再向二氯乙烷层中加入硫酸钠20g搅拌进行干燥处理，过滤，收集滤液，将收集的滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到相应的中间体式ⅱ化合物的油状物205.6g，纯度99.3％，可直接用于下步反应。

在另一洁净的反应器中加入四氢呋喃500g，将上步得到的油状物加入四氢呋喃中，搅拌混合均匀并降温至-75℃，控制温度在-75±5℃的条件下滴加二异丙基氨基锂136g，滴完后，控制温度在-75±5℃继续进行保温反应3小时，保温反应结束后，控制温度在-75±5℃下滴加碳酸二甲酯99g，滴加完后，继续控制温度在-75±5℃的条件下保温反应1小时，得到相应的反应液；在另一个洁净的反应器中加入水400ml，将上述反应液缓慢加入盛有400ml水的反应器中，滴加完毕后，继续搅拌20分钟，静置、分层，收集的水层用20％的稀硫酸调节ph＝3.5，调节完成之后，再将体系降温至5-10℃，过滤得到相应的产物白色固体，烘干，得目标产物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸217.3g，两步摩尔总收率为86.2％，纯度为99.4％。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

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