一种3-氰基吲哚化合物、其制备方法及应用与流程

本发明涉及芳胺化合物，具体是指一种3-氰基吲哚化合物、其制备方法及应用。

背景技术：

芳基和杂芳基腈由于在医学和功能材料中的广泛应用而备受关注。近年来已经广泛地研究了具有各种结构的各种芳基和杂芳基腈的有效合成。在这些结构中，3-氰基吲哚及其衍生物是许多生物活性化合物的重要结构基序以及药物的通用前体。该框架的重要性导致了许多合成方法的发展。

吲哚3位上的直接c(sp²-)-h氰化反应是最直接的方法之一，但是，普遍方法经常使用有毒的氰基来源(例如kcn或cucn)或需要苛刻的反应条件(例如使用pocl3和高温度)。3-取代的吲哚(例如3-羰基，肟基，羟甲基或卤化物取代的吲哚)的功能转化仍然是合成3-氰基吲哚的有力工具。在这些情况下，从商业试剂到带有特定官能团的底物总是需要多个合成步骤。尽管已证明上述方法在合成3-氰基吲哚中是可靠且有效的，但在大多数情况下，对于特定方法仅能获得n保护的吲哚或带有游离-nh单元的3-氰基吲哚。因此，开发一种新方法以经济、安全、可行地制备带有游离-nh单元的n保护的吲哚和3-氰基吲哚仍然面临巨大挑战。

技术实现要素：

本发明实施例所要解决的技术问题在于，提供一种3-氰基吲哚化合物及其制备方法。

为实现上述目的，其技术方案如下：一种3-氰基吲哚化合物的制备方法，该方法包括：在催化剂存在下，将式(1)所示结构的化合物与4-异恶唑硼酸频哪醇酯进行催化铃木反应，反应结束后经过后处理得到所述的式(2)所示结构的3-氰基吲哚化合物；

其中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地为氢、取代的或未取代的c1-c10的烷基、取代的或未取代的c3-c10的环烷基、取代的或者未取代的芳基、取代的或未取代的芳苄基，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；x为cl、br、i、otf。

根据权利要求1所述的一种3-氰基吲哚化合物的制备方法，其特征在于：所述芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述芳苄基为苄基或萘苄基，所述取代的芳基或芳苄基中的取代基为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种。

进一步设置是所述芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述芳苄基为苄基或萘苄基，所述烷基、环烷基、芳基或芳苄基中的取代基为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种。

进一步设置是式(1)所示结构的化合物为以下式所示的结构中的一种或多种：

式(1-1)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为ch3、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-2)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为och3、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-3)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为f、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-4)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为br、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-5)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为no2、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-6)：r1为h，r2为h，r3为cf3、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-7)：r1为h，r2为h，r3为br、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-8)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-9)：r1为ch3，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-10)：r1为-n-bu，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-11)：r1为-i-pr，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-12)：r1为-t-bu，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-13)：r1为-ph，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-14)：r1为2-甲基苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-15)：r1为3-甲基苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-16)：r1为3-正丁基苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-17)：r1为4-甲基苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-18)：r1为2-氟苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-19)：r1为2-氯苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-20)：r1为3-氟苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-21)：r1为4-氟苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-22)：r1为4-甲氧基苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-23)：r1为3-联苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-24)：r1为3-萘基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf。

本发明还一种如所述方法所制备的3-氰基吲哚化合物。该产品的产率为70％以上。

本发明通过选择合适的式(1)所示结构的化合物作为底物，在催化剂存在下，将式(1)所示结构的化合物与4-异恶唑硼酸频哪醇酯进行铃木反应，以及随后的碱诱导的异恶唑片段化，然后进行醛亚胺缩合，以良好的收率制得式(2)所示结构的3-氰基吲哚化合物。本发明所得的3-氰基吲哚化合物可作为生物活性化合物、药物和配体的结构砌块。该方法可以经济、安全、可行地制备带有游离-nh单元的n保护的吲哚和3-氰基吲哚

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明作进一步地详细描述。

本发明提供了一种新型的3-氰基吲哚化合物的制备方法，其中，该方法包括：在催化剂存在，将式(1)所示结构的化合物与4-异恶唑硼酸频哪醇酯进行铃木反应，通过碱诱导的异恶唑片段化，进行醛亚胺缩合，制得式(2)所示结构的3-氰基吲哚化合物。

其中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地为氢、取代的或未取代的c1-c10的烷基、取代的或未取代的c3-c10的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；

x为cl、br、i、otf。

本发明的发明人发现，当式(1)所示结构的化合物的基团进行以下优选时，能够更高产率地制得式(2)所示结构的化合物，作为式(1)所示结构的化合物的基团的优选范围为：r1为c1-c6的烷基、c4-c8的环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，该芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，该芳苄基为苄基或萘苄基，该取代的芳基或芳苄基中的取代基为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中一种或多种；r2、r3、r4、r5各自独立地为氢、c1-c6的烷基、c4-c8的环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，该芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，该芳苄基为苄基或萘苄基，该取代的芳基或芳苄基中的取代基为氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中一种或多种；

在本发明的一种优选的实施方式中，式(1)所示结构的化合物为下式所示的结构中的一种或多种：

式(1-1)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为ch3、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-2)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为och3、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-3)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为f、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-4)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为br、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-5)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为no2、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-6)：r1为h，r2为h，r3为cf3、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-7)：r1为h，r2为h，r3为br、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-8)：r1为h，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-9)：r1为ch3，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-10)：r1为-n-bu，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-11)：r1为-i-pr，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-12)：r1为-t-bu，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-13)：r1为-ph，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-14)：r1为2-甲基苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-15)：r1为3-甲基苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-16)：r1为3-正丁基苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-17)：r1为4-甲基苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-18)：r1为2-氟苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-19)：r1为2-氯苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-20)：r1为3-氟苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-21)：r1为4-氟苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-22)：r1为4-甲氧基苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-23)：r1为3-联苯基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf；

式(1-24)：r1为3-萘基，r2为h，r3为h、r4为h、r5为h、x为cl、br、i、otf。

本发明的式(1)所示结构的化合物通过本领域常规的方法制得，优选地，式(1)所示结构的化合物的制备方法如以下路线一所示：

如上路线一所示的，具体地，式(1)的制备方法包括：在氮气保护下将2-碘溴苯、胺、乙酸钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁和叔丁醇钠溶于甲苯溶液。将反应在110℃下搅拌5h，并用1m的盐酸调节溶液ph＝5,分出有机层，将水层用萃取剂(例如可以为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取2-3次后，合并有机层，经无水na2so4干燥后减压蒸出溶液，通过快速柱层析获得产物，收率一般为70％-90％。

根据本发明，所述催化剂是的钌(ru)、铑(rh)、铱(ir)或钯(pd)的配合物。

为了更有利于配合本发明的式(1)所示结构的化合物的催化铃木反应，优选情况下，催化剂选自下式中的一种：pdcl2(pph3)2,pd(pph3)4，pdcl2dppf。

根据本发明，采用上述催化剂，即可较高产率地获得3-氰基吲哚化合物。然后根据式(1)所示结构的化合物的结构特点，为了更为优化所述催化剂对式(1)所示结构的化合物的催化活性，优选情况下，式(1)所示结构的化合物与所述手性催化剂的用量的摩尔比为10-2000：1，例如可以为10-30：1、20-40：1、30-50：1、45-100：1、50-150：1、50-200：1、100-250：1、100-300：1、350-400：1、450-500：1、500-1000：1或500-1500：1，更优选为10-1000：1，更进一步优选为10-100：1。

上述suzuki偶联反应可以采用本领域常规的偶联反应的条件，但是为了更配合本发明的催化剂对底物的催化作用，优选情况下，所述偶联反应的条件包括：温度为30至130℃，时间为1-72小时。作为上述加成反应的条件的温度例如可以为30至130℃、30至90℃、30至60℃、50-130℃、50-90℃或60-130℃，更优选为90-130℃，更进一步优选为100-130℃。作为上述反应的条件的时间例如可以为1-5h、6-10h、11-15h、16-20h或16-20h，更优选为2-24小时，更进一步优选为6-16h。上述加成反应可以在多种反应容器中进行。

根据本发明，对所述反应采用的溶剂没有特别的限定，可以为水和常规的有机溶剂，例如可以为咪唑类离子液体[bmim]pf6、水、二氯甲烷(dcm)、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯(ea)、四氢呋喃(thf)、苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙醚、二氧六环、丙酮、二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dmac)、和c1-c10的一元醇中的一种或多种，其中，c1-c10的一元醇优选为甲醇(meoh)、乙醇(etoh)、丙醇、正丁醇(n-buoh)和异丙醇(ipa)中的一种或多种。更优选地，所述溶剂为甲醇(meoh)、乙醇(etoh)、异丙醇(ipa)、正丁醇(n-buoh)、二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、甲苯、乙酸乙酯(ea)和丙酮中的一种或多种。其中，采用甲醇(meoh)、乙醇(etoh)、异丙醇(ipa)、正丁醇(n-buoh)、二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、甲苯、乙酸乙酯(ea)或丙酮作为溶剂时，可以获得产率60％以上的3-氰基吲哚产品。采用乙醇(etoh)、异丙醇(ipa)、正丁醇(n-buoh)、二氯甲烷(dcm)、1,2-二氯乙烷(dce)、四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环(dioxane)、二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dmac)作为溶剂时，可以获得产率为80％以上的3-氰基吲哚产品。而为了进一步高产率地制得3-氰基吲哚化合物，更优选地，上述溶剂为二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dmac)。最优选采用二甲基亚砜(dmso)作为溶剂。

根据本发明，对式(1)所示结构的化合物的用量没有特别的限定，只要能够获得本发明的3-氰基吲哚化合物即可，优选情况下，相对于1ml的溶剂，式(1)所示结构的化合物的摩尔用量为0.2-1mmol，更优选为0.2-0.6mmol。

以下将通过实施例对本发明进行详细描述。

以下实施例中，

反应的转化率：表示有多少比例的反应原料转化为产物，通常用百分数表示，其计算公式为：转化率＝[转化的反应物]/([转化的反应物]+[未转化的反应物])x100％。本发明所述催化suzuki偶联反应的转化率是将纯化前的反应混合物直接进行核磁共振氢谱(¹h-nmr)分析，其中未反应的原料的特征峰的峰面积与已转换为产物的特征峰的峰面积分别看作未转化的反应物与转化的反应物的浓度，根据上述公式进行计算得到转化率。

式(1)所示结构的胺类化合物的制备

2-溴代苯胺制备例1

式(1-15)所示结构的胺类化合物的制备：在氮气保护下将2-溴碘苯(3.96mmol，1.12g)、3-甲基苯胺(517mg，4.83mmol)、乙酸钯(ii)(44.9mg，200μmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(222mg，400μmol)和叔丁醇钠(538mg，5.60mmol)溶于甲苯(5ml)溶液中。将反应在110℃下搅拌5h，之后冷却至室温，加入1mhcl水溶液调节ph＝5。用乙酸乙酯从水层中萃取有机物，并将合并的有机萃取物在减压下浓缩得到粗产品，并采用柱层析(洗脱液为石油醚)进一步纯化得到2-溴代苯胺，收率为90％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.25-7.13(m,3h),6.97-6.95(m,2h),6.86(d,j＝4.0hz,1h),6.72(t,j＝8.0hz,1h),6.04(s,1h),2.33(s,3h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ(ppm)141.9,139.5,133.1,129.4,128.2,123.7,121.2,120.9,117.5,116.1,112.3,21.6.hrms(esi)m/zcalcd.forc13h13brn⁺(m+h)⁺262.0226,found262.0219.

2-溴代苯胺制备例2

式(1-16)所示结构的胺类化合物的制备。

根据制备例1的方法，所不同的是，采用3-正丁基苯胺(720.8mg，4.83mmol)替换步骤中的3-甲基苯胺，从而得到式(1-16)所示结构的化合物(新化合物)，收率为95％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.52(d,j＝8.0hz,1h),7.20-7.09(m,6h),6.71(t,j＝8.0hz,1h),6.05(s,1h),2.61(t,j＝8.0hz,2h),1.66-1.57(m,2h),1.44-1.34(m,2h),0.96(t,j＝8.0hz,3h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ(ppm)142.,139.2,138.0,133.0,129.5,128.2,121.4,120.4,115.3,111.7,35.2,33.9,22.5,14.1.hrms(esi)m/zcalcd.forc16h19brn⁺(m+h)⁺304.0695,found304.0683.

2-溴代苯胺制备例3

式(1-18)所示结构的胺类化合物的制备。

根据制备例1的方法，所不同的是，采用2-氟苯胺(536.7mg，4.83mmol)替换步骤中的3-甲基苯胺，从而得到式(1-3)所示结构的化合物(新化合物)，收率为90％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.28-7.24(m,2h),7.18(s,1h),7.05-7.02(m,2h),6.86(t,j＝8.0hz,1h),6.12(s,1h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ(ppm)143.4,140.5,135.2,133.3,130.5,128.3,122.3,122.2,119.2,117.4,117.3,113.4.hrms(esi)m/zcalcd.forc12h10brnf⁺(m+h)⁺265.9975,found265.9980.

2-溴代苯胺制备例4

式(1-23)所示结构的胺类化合物的制备。

根据制备例1的方法，所不同的是，采用3-氨基联苯(817.3mg,4.83mmol)替换步骤中的3-甲基苯胺，从而得到式(1-24)所示结构的化合物，收率为92％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.49-7.47(m,2h),7.45-7.43(m,1h),7.35-7.20(m,6h),7.18-7.14(m,1h),7.10-7.02(m,2h),6.65(t,j＝8.0hz,1h),6.06(s,1h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ(ppm)142.9,142.3,141.6,141.0,133.2,130.0,128.9,128.3,127.6,127.3,121.7,121.3,119.1,116.3,112.6.hrms(esi)m/zcalcd.forc18h15brn⁺(m+h)⁺324.0382,found324.0392.

实施例1-15

本实施例用于说明本发明的3-氰基吲哚化合物的制备方法及其产品。

在schlenk管中，将0.015mmol的催化剂、0.6mmol的碱，以及式(1-1)所示结构的胺类化合物(0.2mmol)溶解于2ml的溶剂中，用氮气置换空气后，搅拌反应16h。将所得反应液经硅胶柱层析以获得纯产物。反应转化率是用纯化前的反应液直接通过核磁共振¹h-nmr进行表征，结果如表1所示。所得的式(2-1)所示结构的化合物的鉴定结果为见表3。

表1实施例1-15的合成条件设置及转换率

实施例16-39

本实施例用于说明本发明的3-氰基吲哚化合物的制备方法及其产品。

在schlenk管中，将0.015mmol的催化剂pdcl2(dppf)、0.6mmol的kf，以及指定结构的胺类化合物(0.2mmol)溶解于2ml的dmso中，用氮气置换空气后，在130℃下搅拌反应16h。将所得反应液经硅胶柱层析以除去催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振¹h-nmr进行表征，结果如表2所示。所得产物的鉴定结果分别见表3。

表2实施例16-39的反应底物、产物及收率

表3偶联产物的核磁谱图分析结果

以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

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