一种N-乙烯基唑类化合物的合成方法与流程

2021-02-02 21:02:50|

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本发明属于药物化学和绿色化学化工技术领域，具体涉及一种由唑类化合物和炔丙基叔硫盐化合物合成n-乙烯基唑类化合物的新方法。

背景技术：

n-乙烯基唑是有机合成中重要的结构单元，也是许多药物的重要结构单元。例如，n-乙烯基唑已被证明是合成聚n-乙烯基唑的重要单体，聚n-乙烯基唑被广泛应用于半导体和光敏材料。聚n-乙烯基唑也具有抗真菌活性。传统上其制备方法包括直接向炔烃中添加唑类化合物；唑类化合物与1,2-二溴乙烷烷基化，然后脱除溴化氢；其他制备n-乙烯基唑的方法包括wittig-horner，horner-wadsworth-emmons和peterson烯烃化反应。这些已知的合成方法的区域选择性和底物的通用性都有局限。此外，有些过程需要苛刻的反应条件。另外过渡金属（如钯催化剂）催化的n-乙烯基化是一种有吸引力的方法，但是昂贵的钯催化剂的使用限制了这些方法在工业应用中的吸引力。另外铜催化的乙烯基硼酸的n-乙烯基化反应条件比较温和可以在室温下进行，但需要当量的铜盐作为试剂。

技术实现要素：

本发明提供了一条低成本的由唑类化合物和炔丙基叔硫盐化合物在常用无机碱的促

进下合成n-乙烯基唑类化合物的新方法。

本发明所合成的n-乙烯基唑类化合物是医药、半导体和光敏材料的重要的结构单元，所以本发明所提供的合成方法有很重要的商业价值。

本发明所述的合成n-乙烯基唑类化合物的新方法中底物b中x为cl、br或i。

本发明所述的合成n-乙烯基唑类化合物的新方法中底物a的适用范围包括取代的二唑、三唑和四唑；底物a和对应产物的结构通式如下：

其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8为h、烷基、芳香基、氧烷基、硫烷基、氧芳香基、硫芳香基。

本发明开发的合成n-乙烯基唑类化合物的新方法的具体操作的特征如下：在保护气保护下向含有唑类化合物、炔丙基叔硫盐化合物和第一种无机碱（如醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸锂）的反应器中加入有机溶剂（如氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺），在15-25度反应直到唑类化合物完全消耗完，然后加入第二种无机碱（如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂），然后反应在15-25度继续搅拌过夜，减压条件下除去有机溶剂，柱层析或重结晶纯化得到纯的n-乙烯基唑类化合物。

如上所述的合成方法中唑类化合物和炔丙基叔硫盐化合物的分子当量比例范围为1/1~1/3，唑类化合物和第一种无机碱的分子当量比例范围为1/1~1/3，唑类化合物和第二种无机碱的分子当量比例范围为1/1~1/3。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明作进一步说明，但本发明不限于这些实施例。

实施例1

在氮气保护下向含有咪唑（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(42mg,0.3mmol,1.5equiv)的反应器中加入干燥的1,2-二氯乙烷（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到咪唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-1(23mg,产率69%)；

表征：无色油状液体irνmax(neat)/cm^-1:2992,2854,1684,1302,1223,854;¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.63(s,1h),7.04(s,2h),5.09(s,1h),4.84(s,1h),2.73(t,j=7.2hz,2h),2.55(t,j=7.2hz,2h),2.05(s,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ141.0,135.2,130.0,117.0,104.6,34.0,31.4,15.6.hrms(esi,m/z):calcdforc8h13n2s⁺,[m+h]⁺,169.0794,found169.0790。

实施例2

在氮气保护下向含有咪唑（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(42mg,0.3mmol,1.5equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到咪唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-1(25mg,产率74%)；

实施例3

在氮气保护下向含有咪唑（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(42mg,0.3mmol,1.5equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到咪唑完全消耗完，然后加入氢氧化钠（16mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-1(22mg,产率65%)；

实施例4

在氮气保护下向含有咪唑（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(54mg,0.4mmol,2.0equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到咪唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-1(26mg,产率77%)；

实施例5

在氮气保护下向含有2-苯基咪唑（底物a-2）（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(54mg,0.4mmol,2.0equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到2-苯基咪唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-2(37mg,产率76%)；

表征：无色油状液体irνmax(neat)/cm^-1:3087,3030,2985,2932,1712,1684,1412,1368,1163,873,728;¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.66(dd,j=1.2,1.8hz,2h),7.32–7.29(m,3h),7.06(d,j=1.2hz,1h),6.93(d,j=1.2hz,1h),5.23(d,j=1.2hz,1h),5.16(s,1h),2.39(t,j=7.2hz,2h),2.29(t,j=7.2hz,2h),1.86(dd,j=1.2,1.8hz,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ145.5,143.9,130.9,128.5,128.4,128.3,127.7,122.9,34.8,30.9,15.2.hrms(esi,m/z):calcdforc14h17n2s⁺,[m+h]⁺,245.1107,found245.1102。

实施例6

在氮气保护下向含有2-乙基咪唑（底物a-3）（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(54mg,0.4mmol,2.0equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到2-乙基咪唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-3(31mg,产率79%)；

表征：无色油状液体irνmax(neat)/cm^-1:2957,2876,1624,1382,1159,983;¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ6.91(s,1h),6.78(d,j=0.6hz,1h),5.20(s,1h),5.04(s,1h),2.65(t,j=7.2hz,2h),2.61(d,j=7.2hz,2h),2.42(t,j=7.2hz,2h),2.02(s,3h),1.25(d,j=7.2hz,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ149.1,142.1,127.5,118.6,113.2,35.6,31.0,20.4,15.4,12.4.hrms(esi,m/z):calcdforc10h17n2s⁺,[m+h]⁺,197.1107,found197.1105。

实施例7

在氮气保护下向含有4-苯基咪唑（底物a-4）（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(54mg,0.4mmol,2.0equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到4-苯基咪唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-4(29mg,产率60%)；

表征：无色油状液体irνmax(neat)/cm^-1:3062,2976,2839,1561,1433,1095;¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.71(d,j=7.8hz,2h),7.64(s,1h),7.30(t,j=7.2hz,3h),7.17(d,j=7.2hz,1h),5.11(s,1h),4.83(s,1h),2.73(t,j=7.2hz,2h),2.56(t,j=7.2hz,2h),2.03(s,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ142.6,140.9,135.2,133.5,128.5,127.0,124.8,112.5,104.4,33.8,31.3,15.6.hrms(esi,m/z):calcdforc14h17n2s⁺,[m+h]⁺,245.1107,found245.1109。

实施例8

在氮气保护下向含有2-乙基-4-甲基咪唑（底物a-5）（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(54mg,0.4mmol,2.0equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到2-乙基-4-甲基咪唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-5(30mg,产率70%)；

表征：无色油状液体irνmax(neat)/cm^-1:2978,2843,1502,1423,1207,1035;¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ6.48(s,1h),5.14(s,1h),4.99(s,1h),2.62(t,j=7.2hz,2h),2.58(t,j=7.2hz,2h),2.42(t,j=7.2hz,2h),2.13(s,3h),2.02(s,3h),1.24(t,j=7.2hz,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ148.6,142.3,136.5,114.9,112.5,35.7,31.1,20.5,15.5,13.5,12.8.hrms(esi,m/z):calcdforc11h19n2s⁺,[m+h]⁺,211.1263,found211.1263。

实施例9

在氮气保护下向含有吡唑（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(54mg,0.4mmol,2.0equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到吡唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-6(19mg,产率57%)；

表征：无色油状液体irνmax(neat)/cm^-1:2926,2852,1472,1261,1028;¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.64(d,j=1.2hz,1h),7.54(s,1h),6.27(s,1h),5.19(s,1h),4.72(s,1h),2.91(t,j=7.8hz,2h),2.63(t,j=7.8hz,2h),2.06(s,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ144.2,140.4,127.0,106.8,100.9,33.0,32.0,15.6.hrms(esi,m/z):calcdforc8h13n2s⁺,[m+h]⁺,169.0794,found169.0796。

实施例10

在氮气保护下向含有3,5-二苯基吡唑（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(54mg,0.4mmol,2.0equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到3,5-二苯基吡唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-7(43mg,67%yield)；

表征：无色油状液体irνmax(neat)/cm^-1:3069,3042,2932,2816,1576,1533,1429,1377,1236,1089;¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.79(d,j=7.8hz,2h),7.43(d,j=7.2hz,2h),7.33(t,j=7.2hz,4h),7.30(t,j=7.2hz,1h),7.24(t,j=7.2hz,1h),6.61(s,1h),4.95(s,1h),4.79(s,1h),2.82(t,j=7.8hz,2h),2.62(t,j=7.8hz,2h),2.01(s,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ151.1,144.6,144.1,133.0,131.0,128.6,128.6,128.5,128.4,128.0,125.7,110.6,105.2,34.5,31.6,15.4.hrms(esi,m/z):calcdforc20h21n2s⁺,[m+h]⁺,321.1420,found321.1421。

实施例11

在氮气保护下向含有1,2,4-三氮唑（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(54mg,0.4mmol,2.0equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到1,2,4-三氮唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-8(22mg,65%yield)；

表征：无色油状液体irνmax(neat)/cm^-1:2933,2817,1505,1433,1109,966;¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.35(s,1h),8.00(s,1h),5.45(d,j=1.2hz,1h),5.02(d,j=0.6hz,1h),2.97–2.94(m,2h),2.68(t,j=7.2hz,2h),2.13(s,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ152.1,141.7,141.2,104.8,32.8,31.6,15.5.hrms(esi,m/z):calcdforc7h12n3s⁺,[m+h]⁺,170.0746,found170.0747。

实施例12

在氮气保护下向含有四氮唑（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(54mg,0.4mmol,2.0equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到四氮唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-9(8mg,23%yield)；

表征：无色油状液体irνmax(neat)/cm^-1:2946,2815,1512,1368,1178,973,;¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.76(s,1h),5.53(s,1h),5.20(s,1h),2.98(s,2h),2.64(d,j=2.4hz,2h),2.05(d,j=2.4hz,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ140.5,139.2,108.6,32.9,31.1,15.5.hrms(esi,m/z):calcdforc6h11n4s⁺,[m+h]⁺,171.0699,found171.0696。

实施例13

在氮气保护下向含有5-苯基四氮唑（0.2mmol,1.0equiv）、底物b(73mg,0.4mmol,2.0equiv)和三水合醋酸钠(54mg,0.4mmol,2.0equiv)的反应器中加入干燥的乙腈（2ml,c=0.1m），之后在20度反应直到5-苯基四氮唑完全消耗完，然后加入氢氧化钾（22mg,0.4mmol,2.0equiv），然后反应在20度继续搅拌12小时。在减压条件下除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得到纯的无色油状液体产物p-10(34mg,73%yield)；

表征：无色油状液体irνmax(neat)/cm^-1:3033,2966,2847,1556,1384,1163,966;¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.12(dd,j=1.8,7.2hz,2h),7.42(d,j=7.2hz,3h),6.09(d,j=0.6hz,1h),5.17(s,1h),3.12(t,j=7.2hz,2h),2.78(t,j=7.2hz,2h),2.10(s,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ164.7,141.4,130.5,128.9,127.0,107.4,32.2,31.9,15.6.hrms(esi,m/z):calcdforc12h15n4s⁺,[m+h]⁺,247.1012,found247.1014。

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