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吡喃基氰基胍衍生物的制作方法

2021-02-02 12:02:48|162|起点商标网
专利名称:吡喃基氰基胍衍生物的制作方法
技术领域:
本发明涉及具有钾通道活化活性的新化合物,它们可用作心血管药物。
按本发明,公开了具有钾通道活化活性并可用作心血管药物的新化合物,这些化合物具有下述通式(Ⅰ)结构
式中R1和R7分别各自为氢,烷基,氰基,烷氧基,硝基,卤素,羟基,卤代烷基,苄氧基,其前提是至少R1和R7中的一个不是氢;
R2是氢,羟基,
;
R3和R4分别各自为氢,烷基或芳烷基,或者R3和R4与它们相连的碳原子一起形成5至7元碳环;
R5选自氢,烷基,卤代烷基,链烯基,炔基,环烷基,芳烷基,环烷基烷基,-CN,-NO2,-COR,-COOR,-CONHR,-CONR2,-CF3,S-烷基,-SO-烷基,-SO2-烷基,
卤素,氨基,取代的氨基,O-烷基,OCF3,OCH2CF3,OCO-烷基,-OCONR-烷基,-NRCO-烷基,NRCOO-烷基和NRCONR2;上述基团中的R代表氢,烷基,卤代烷基,芳基,芳烷基,环烷基或(环烷基)烷基;
R6选自氢,烷基,OH,O-烷基,氨基,取代氨基,NHCOR(其中R的定义同上),CN和NO2;
R8选自氢,烷基;
R9选自氢,烷基,链烯基,芳基,芳烷基,环烷基或环烷基烷基;和n是1,2或3。
本发明涉及上述式(Ⅰ)的氰基胍化合物及其组合物和应用这些化合物的方法。式(Ⅰ)化合物可用作心血管药物。优选化合物是那些具有3S,4R立体构形的化合物。
EP401,010A公开了具有与N-原子相连的未取代苯基的化合物,即;类似于本发明式(Ⅰ),但其中R1和R7均为氢的化合物。现已发现该苯基上进行取代能提供选择的抗局部缺血药物,该药物具有惊人的比其未取代的类似物更长的作用时间。已发现本发明化合物可用于防止或减轻由于器官外科手术如分流术和移植术引起的局部缺血性损伤。
上述定义中所用的“烷基”意指具有多至8个碳原子的直链或支链饱和烃基,最好含1至5个碳原子。同样,“烷氧基”和“烷硫基”指的是与氧或硫原子相连的上述的烷基。
“链烯基”意指含有2至8个碳原子和一个双键的直链或支链烃基,最好是含3至5个碳原子。“炔基”意指含2至8个碳原子和一个叁键的直链或支链烃基,最好含3至5个碳原子。
“环烷基”意指含3至7个碳原子的饱和碳环,最好是环丙基、环戊基和环己基。
“卤素”或“卤原子”意指氯,溴和氟。
“卤代烷基”意指其中一个或多个氢被氯、溴或氟取代的上述的烷基,如优选的是三氟甲基,五氟乙基,2,2,2-三氯乙基,氯甲基,溴甲基等。
“芳基”指的是苯基;1-萘基;2-萘基;或单取代的苯基、1-萘基和2-萘基;其中所述的取代基是含1至4个碳原子的烷基;含1至4个碳原子的烷硫基;含1至4个碳原子的烷氧基;卤素;硝基;氰基;羟基;氨基;-NH-烷基,其中烷基含1至4个碳原子;-N(烷基)2,其中烷基含1至4个碳原子;
(其中R11是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤素、羟基或CF3);-O-CH2-环烷基;-S-CH2-环烷基和二取代的苯基、1-萘基和2-萘基,其中所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、CF3、硝基、氨基和OCHF2。
优选的芳基包括未取代的苯基和单取代的苯基,其中取代基是硝基、卤素,-CF3,烷基,氰基或甲氧基。
“取代的氨基”指的是式-NZ,Z2基团,其中Z1是氢,烷基,环烷基,芳基,芳烷基,环烷基烷基;Z2是烷基,环烷基,芳基,芳烷基,环烷基烷基;或者Z1和Z2与它们相连的氮原子一起形成1-吡咯烷基,1-哌啶基,1-吖庚因基,4-吗啉基,4-硫杂吗啉基,1-哌嗪基,4-烷基-1-哌嗪基,4-芳烷基-1-哌嗪基,4-二芳基烷基-1-哌嗪基,由下述基团取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-吖庚因基,所述基团包括烷基,烷氧基,烷硫基,卤素,三氟甲基或羟基。
式(Ⅰ)化合物可按下法制备在偶合剂(如碳化二亚胺)存在下于溶剂(如二甲基甲酰胺,四氢呋喃,乙腈或二氯甲烷)中用式(Ⅲ)的胺处理式(Ⅱ)的硫脲。式(Ⅱ)和式(Ⅲ)为
如果采用二环己基碳化二亚胺,应该与酸源一起应用。优选的碳化二亚胺具有(A)结构A
式中X是卤素;m是1或2;Ra、Rb和Rc分别为烷基、环烷基、苯基、苯烷基、环烷基烷基、或者Ra和Rb与N-原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、4-烷基-1-哌嗪基或4-苯烷基-1-哌嗪基。最优选的碳化二亚胺是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
R8是氢的式(Ⅱ)的硫脲可按下法制备;在有机碱(如三乙胺)存在下将式(Ⅳ)Ⅳ
的异硫氰酸酯与氨基氰单钠盐或氨基氰一起加热。
式(Ⅱ)的其它硫脲可按文献中的标准方法制备,例如下列文献C.R.Rasmussen,F.J.Villani,Jr.,L.E.Weaner,B.E.Reynolds,A.R.Hood,L.R.Hecker,S.O.Nortey,A.Hanslin,M.J.Costanzo,E.T.Powell,A.J.Molinari,Synthesis,1988,p.456,and V.V.Mozolis和S.P.Locubaitite,Russian Chemical Reviews,1973,42,587.
式(Ⅲ)中R2是羟基的氨基醇可按文献方法制备。例如下列文献J.M.Evans,C.S.Fake,T.C.Hamilton,R.H.Poyser,E.A.Watts,J.Med.Chem.1983,26,1582 and J.Med.Chem.1986,29,2194;R.W.Lang,P.F.Wenk,Helvetica Chimica Acta,1988,71,596;EP 0205292 A2(1986),和WO87/07607.
R2是氢的式(Ⅲ)的胺可由式(Ⅴ)的酮通过标准方法制得。式
(Ⅴ)为Ⅴ
按文献方法可制得式(Ⅴ)的酮。例如下述文献P.Sebok and T.Timar,Heterocycles,1988,27,2595;P.Teixidor et al.,Heterocycles,1988,27,2459;A.Benerji and N.C.Goomer,Tetrahedron Letters,1979,3685;G.Ariamala和K.K.Subramanian,Tetrahedron Letters,Vol.29,No.28,p.3487-3488(1988).
在碳化二亚胺[例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺或二环己基碳化二亚胺]的存在下于有机溶剂中将式(Ⅵ)的硫脲与氨基氰单钠盐共热也可制得式(Ⅰ)化合物。式(Ⅵ)为Ⅵ
式(Ⅵ)化合物可由式(Ⅲ)的氨基醇通过标准方法(即上述的Rasmussen和Mozolis的参考方法)而制得。
式(Ⅰ)化合物还可通过下法制备在极性溶剂(如异丙醇)中或在三甲基铝存在下于极性的质子惰性溶剂(如二氯甲烷)中,将式(Ⅶ)化合物与式(Ⅷ)胺反应。式(Ⅶ)和(Ⅷ)为
将式(Ⅲ)的胺与二苯基氰基碳化亚胺酯反应可制备式(Ⅶ)化合物。
R2是-OCO-烷基的本发明化合物可按下法制备在碱催化剂(如吡啶或三乙胺)存在下,用式(Ⅸ)的酰氯酰化R2是OH的式(Ⅰ)醇,式(Ⅸ)为Ⅸ
为了制备式(Ⅰ)化合物的对映异构体单体(其中R2是H或OH),在二环己基碳化二亚胺存在下,用手性的非外消旋扁桃酸处理式(Ⅲ)化合物(R2是H或OH),将其转变成式(Ⅹ)和(Ⅺ)的非对映体酰胺。
化合物(Ⅹ)和(Ⅺ)通过结晶或层析的方法分离。在拆分步骤中,与需要的苯并吡喃的4R立体构型(如式Ⅹ所示)产生非对映异构体结晶的扁桃酸对映异构体是优选的。
在硫酸存在下于二噁烷中加热水解化合物(Ⅹ)和(Ⅺ),得到式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)的对映异构体
然后,用前述的类似方法将对映异构体(Ⅻ)和(ⅩⅢ)转变成手性的非外消旋的式(Ⅰ)化合物。
本发明化合物在苯并吡喃环的2-4碳原子上可存在不对称中心。同样,任何一对R′S有一个不对称碳原子。因此,式(Ⅰ)化合物可以非对映体形式或其混合物形式存在。上述的方法可以采用外消旋体,对映体或非对映体作为起始原料。当制备非对映体产物时,可用常规的层析法或分步结晶法将它们分离。
本发明化合物(其中R9和/或R8是氢)可以以下述结构表示的互变异构体的混合物形式存在。得到的互变异构体产物中各化合物间以相对的量存在。所有的互变异构形式均包括在式(Ⅰ)化合物的范围内。
Ⅰ′″
本发明化合物是“局部缺血选择性的”,因此它们对正常组织很少有或没有血管扩张作用,但它们对局部缺血的组织是钾通道活化剂。于是,它们用于治疗局部缺血症状,如心肌局部缺血,脑局部缺血,腰下局部缺血等等。这种选择性作用意味着在局部缺血的心脏治疗中,这些化合物很少引起冠状存血,极低血压和冠状灌注不足。所谓的“很少有或者没有血管扩张剂活性”指的是这些化合物的IC50值(大鼠主动脉)大于已知的钾通道活化剂(cromakalim)。对于局部缺血而言,优选的化合物的IC50值(美沙明收缩的大鼠主动脉)应大于cromakalim的IC50值,最好大10倍(即血管扩张作用是cromakalim的1/10),最优选的化合物的IC50值(大鼠主动脉)比cromakalim大50倍。
例如,将含有一种(或多种)本发明化合物的组合物给予哺乳动物(例如人),其局部缺血症状减轻。减轻局部缺血症状适宜的剂量是每天每公斤体重为约0.001-100mg,优选的为约0.1-25mg,一次给予,最好是分2-4次给予。最好是口服给药,但也可采用非肠道途径给药(如皮下、肌内、静脉)或其它方便的给药方式(如吸入、鼻内给药,经皮肤给药)。上述的剂量也适合于其它心血管病(如高血压)和非心血管用途。
本发明化合物也可与下述化合物一起制剂利尿剂,例如,氯噻嗪,双氢氯噻嗪,氟噻嗪,双氢氟噻嗪,苄氟噻嗪,甲氯噻嗪,三氯噻嗪,多噻嗪,苯噻嗪、利尿酸,tricrynafen,氯噻酮,利尿磺胺,musolimine丁尿胺,氨苯喋啶,氨氯吡脒,安体舒通及上述化合物的盐;血管紧张素转换酶抑制剂,如巯甲丙脯酸,Zofenopril,fosinopril,enalapril,ceranopril,cilazopril,delapril,pentopril,quinapril,ramipril,lisinopril及上述化合物的盐;溶解血栓剂,如纤维蛋白溶酶原活化剂(+PA),重组tPA,链激酶,尿激酶,prourokinase和茴香酰化的纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物(APSAC,Eminase,Beecham实验室);或钙通道阻断剂如利心平或diltiazem。上述的结合产物如果作为固定剂量制剂的话,本发明化合物应该采用前述的剂量范围,而其它药学活性剂则采用其允许的剂量范围。
如上所述,式(Ⅰ)化合物及其结合物可以制剂成组合物,如供口服的片剂、胶囊或酏剂;供非肠道给药的灭菌溶液或混悬液,也可通过皮肤或鼻吸入给药。将大约10-500mg的式(Ⅰ)化合物与生理学上可接受的载体、赋形剂、混合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等配伍,通过常规的药学实践制成单元剂量形式。组合物或制剂中活性物质的量应该是这样的量,以致于得到在指定范围内的适宜剂量。
如前所述,已发现本发明化合物可用于器官外科手术例如分流术和移植术中,以防止/减轻组织和细胞损伤。
心肺分流术和心脏移植术是心脏外科采用的两个重要的外科手术。当它们二者被用于改善心脏机能状态时,可使技术得到极大的改良。在两种手术中,手术均要求将心脏从正常的体循环中移出,因此肯定会观察到某种程度的损伤。在分流术和移植术中,用心脏麻痹溶液而不是血液来灌注冠状动脉,因而,由上述的手术产生的症状和伴随的危险/损伤可不同于冠状动脉狭窄引起的损伤。为了减少外科损伤的程度,用心脏麻痹溶液以逆行的方式灌注,所述心脏麻痹溶液通过抑制心脏,使其低温(降低能量需求)并用基本物质供给它们,以降低组织的能量要求。
在进行本发明的心肺分流术和心脏移植术中,将钾通道活化剂加入用于灌注冠状动脉或用于与分流术和移植术有关的任何溶液中。这些溶剂选自用于灌注动脉、储存器官、抑制移植心脏等的各种心脏麻痹溶液,细胞内液等等。
此外,本发明还包括将钾通道活化剂施用于涉及分流术或移植术的哺乳动物,即猴、狗、猫、大鼠、人类等。例如在分流术或移植术之前、期间和/或之后,将钾通道活化剂给予分流术病人、器官供给者和/或器官接受者。
虽然涉及移植术的本发明在大多数情况下是以心脏移植术为例进行描述的,但是本发明方法还包括其它类型的器官移植术。能从使用钾通道活化剂特别是局部缺血选择的活化剂中获益的器官移植术还包括肝和肾移植。
当将钾通道活化剂给予哺乳动物的器官供给者或接受者或分流术病人时,其剂量应该为1-50mg/kg。可通过药学专业已知的任何方式采用药学上可接受的剂型和释放系统给予器官供给者或接受者,例如口服、非肠道给药、鼻内或皮肤给药等等。按已知技术,将约10-500mg的钾通道活化剂与药学上可接受的载体混合可完成制剂。
钾通道活化剂可存在于心脏麻痹溶液中,其浓度为约3μM至60μM,优选的为7μM至30μM。
优选的化合物是下述化合物,即其中R1是氯或氟;
R2是反式羟基;
R3和R4均为甲基;
R5是-CN或-NO2;
R6是氢;
R7是氢;
R8是氢;和R9是氢。
本发明最优选的化合物是
式中R1是氯或氟。
下述实施例描述本发明的具体实例。
实施例1(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氰基苯基)胍A.N-氰基-N′-4-氰基苯基硫脲将氨基氰单钠盐(4.3g,67.2mmol)混悬于无水乙醇(170ml)中,慢慢用4-氰基苯基异硫氰酸酯(10.75g,67.2mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热4小时,冷却至室温,滤出无色固体,用乙醇洗,得标题A化合物(10.0g)m.p.>250℃。
B.(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氰基苯基)胍将标题A化合物(1.2g,5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g,4.59mmol,按Evans et al.,J.Med.Chem.1983,26,1582和J.Med.Chem.1986,29,2194文献方法制备)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.17g,5.96mmol)处理,在室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,先后用水、碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,无色残余物于乙酸乙酯中结晶,得标题化合物(0.52g)。
m.p.261-262℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(m,3H),7.63(m,3H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),6.1(br s,1H),4.92(t,J=9.0Hz,1H),3.68(br d,J=5.2Hz,1H),1.44,1.20(s,3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ158.7,156.3,145.1,142.4,132.9,124.9,124.0,121.2,119.1,117.9,116.3,102.7,80.4,70.9,51.9,26.6,18.6.IR(KBr)3421.9,2226.0,2183.6,1612.6,1587.5,1491.1,1265.4cm-1.
元素分析C21H18N6O2·0.44 H2OC,63.96;H,4.82;N,21.32;
测定值C,64.36;H,4.65;N,20.94.
实施例2(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍A.N-氰基-N′-4-甲氧基苯基硫脲将氨基氰单钠盐(1.95g,30.3mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,慢慢用4-甲氧苯基异硫氰酸酯(5.0g,30.3mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热4小时,冷却至室温,滤出无色固体,用乙醇洗,得标题A化合物(5.4g)m.p.>250℃。
B.(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍将标题A化合物(1.23g,5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g,4.59mmol,按Evans et al.,J.Med.Chem.1983,26,1582和J.Med.Chem.1986,29,2194文献方法制备)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.17g,5.96mmol)处理,在室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,先后用水、碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,无色残余物于乙酸乙酯中结晶,得标题化合物(0.53g)。m.p.228-229℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.66(m,2H),7.33(d,J=9.4Hz,3H),6.99(t,J=8.8 & 8.2Hz,3H),5.88(br s,1H),4.97(t,J=8.8 & 9.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.38(m,H),1.48,1.25(s,3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.6.157.1,156.2,132.5,132.3,131.6,129.6,126.6,125.0,117.8,114.2,102.5,80.4,70.6,55.2,51.6,26.6,18.5.
IR(KBr)2978.3,2179.7,1579.8,1491.1,1244.2cm-1.
元素分析C21H21N5O3C,64.43;H,5.41;N,17.90;
测定值C,64.12;H,5.36;N,17.82.
实施例3(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍A.N-氰基-N′-4-硝苯基硫脲将氨基氰单钠盐(6.4g,100mmol)混悬于无水乙醇(170ml)中,慢慢用(4-硝基苯基),异硫氰酸酯(12.5g,104.5mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热4小时,冷却至室温,滤出无色固体,用乙醇洗,得标题A化合物(13.6g)m.p.>250℃。
B.(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍将标题A化合物(1.3g,5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g,4.59mmol,按Evans et al.,J.Med.Chem.1983,26,1582和J.Med.Chem.1986,29,2194文献方法制备)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.17g,5.96mmol)处理,在室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,先后用水、碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物经硅胶闪层析,先用己烷/乙酸乙酯混合物(3∶7),后用氯仿/甲醇混合物(8∶2)洗脱,得0.6g产物,该产物用乙酸乙酯研磨得标题化合物,无色固体,m.p.250-251℃(发泡物)
1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=7.6Hz,=2H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.10(br s,1H),5.01(t,J=8.7 & 9.4Hz,1H),3.79(m,1H),1.51,1.28(s,3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ158.8,156.3,142.9,133.3,132.9,124.2,122.1,119.1,117.9,105.5;102.7,80.4,70.9,51.9,26.6,18.6.IR(KBr)3387.2,2986.0,2224.1,2185.5,1612.6,1568.2,1520.0,1342.5,1265.4cm-1.
元素分析C20H18N6O4·0.75H2OC,57.21;H,4.68;N,20.02;
测定值C,57.35;H,4.36;N,19.71.
实施例4(反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(4-氯苯基)硫脲将氨基氰单钠盐(1.9g,29.4mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,慢慢用4-氯苯基异硫氰酸酯(5.0g,29.4mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热4小时,冷却至室温,滤出无色固体,用乙醇洗,得标题A化合物(5.4g)m.p.>250℃。
B.(反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍将标题A化合物(1.26g,5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g,4.59mmol,按Evans et al.,J.Med.Chem.1983,26,1582和J.Med.Chem.1986,29,2194文献方法制备)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.17g,5.96mmol)处理,在室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,先后用水、碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物经闪层析,用乙酸乙酯/己烷(7∶3)洗脱,固体用乙酸乙酯研磨得标题化合物(0.7g)。
m.p.216-218℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(s,1H),7.68(m,3H),7.45(m,4H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),5.99(br s,1H),4.98(t,J=9.4 & 8.8Hz,1H),3.79(m,1H),1.50,1.27(s,3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.1,156.2,136.5,132.6,132.5,128.8,125.5,124.6,119.0,117.8,116.8,102.6,80.4,70.9,51.9,26.5,18.5.IR(KBr)3400.7,2226.0,2181.6,1606.8,1575.9,1491.1,1267.3cm-1.
元素分析C20H18ClN5O2C,60.68;H,4.58;N,17.70;Cl,8.96;
测定值C,60.40;H,4.70;N,17.55;Cl,8.68.
实施例5(反式)-N-(2-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(2-氯苯基)硫脲将氨基氰单钠盐(1.9g,29.4mmol),混悬于无水乙醇(50ml)中,慢慢用2-氯苯基异硫氰酸酯(5.0g,29.4mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热4小时,冷却至室温,滤出无色固体,用乙醇洗,得标题A化合物(6.0g)m.p.253-255℃。
B.(反式)-N-(2-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍将标题A化合物(1.26g,5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g,4.59mmol,按Evans et al.,J.Med.Chem.1983,26,1582和J.Med.Chem.1986,29,2194文献方法制备)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.17g,5.96mmol)处理,在室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,先后用水、碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物于乙酸乙酯中结晶,得标题化合物(1.1g)。
m.p.239-240℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.55(d,J=10.0Hz,2H),7.38(m,2H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),5.8(br s,1H),4.91(t,J=9.4 & 8.8Hz,1H),3.68(m,1H),1.39,1.17(s,3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.3,156.3,132.6,129.8,128.0,124.7,119.0,117.9,116.7,102.6,80.5,26.6,18.6.IR(KBr)3432.4,2982.6,2225.3 2187.9,1611.0,1588.7,1491.4,1448.1,1267.9cm-1.
元素分析C20H18ClN5O2·0.33H2OC,59.79;H,4.68;N,17.43;Cl,8.82;
测定值C,60.11;H,4.79;N,17.21;Cl,9.04.
实施例6(反式)-N-(3-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(3-氯苯基)硫脲将氨基氰单钠盐(1.9g,29.4mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,慢慢用3-氯苯基异硫氰酸酯(5.0g,29.4mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热4小时,冷却至室温,滤出无色固体,用乙醇洗,得标题A化合物(5.4g)m.p.258-260℃。
B.(反式)-N-(3-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍将标题A化合物(1.26g,5.96mmol)和(反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g,4.59mmol,按Evans et al.,J.Med.Chem.1983,26,1582和J.Med.Chem.1986,29,2194文献方法制备)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.17g,5.96mmol)处理,在室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,先后用水、碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,真空蒸发溶剂,残余物于乙酸乙酯中结晶,得标题化合物(0.9g)。
m.p.243-244℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.42(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.31(m,3H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),5.90(br s,1H),4.98(t,J=9.4 & 8.8Hz,1H),3.69(m,1H),1.41,1.18(s,3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.0,156.3,139.3,133.1,132.7,130.5,124.5,124.3,123.1,121.9,119.1,117.9,116.8,102.7,80.4,71.0,52.0,26.6,18.6.IR(KBr)3422.4,2980.7,2226.5,2181.8,1609.3,1575.3,1490.1,1385.6,1268.1 1126.5cm-1.
元素分析C20H18ClN5O2·0.08 H2OC,60.46;H,4.61;N,17.63;Cl,8.92;
测定值C,60.11;H,4.42;N,17.98;Cl,9.13.
实施例7(反式)-N-(4-氟苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(4-氟苯基)硫脲将氨基氰单钠盐(2.1g,32.6mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,慢慢用4-氟苯基异硫氰酸酯(5.0g,32.6mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热4小时,冷却至室温,滤出无色固体,用乙醇洗,得标题A化合物(4.1g)m.p.>270℃。
B.(反式)-N-(4-氟苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍将标题A化合物(1.15g,6.0mmol)和(反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g,4.59mmol,按Evans et al.,J.Med.Chem.1983,26,1582和J.Med.Chem.1986,29,2194文献方法制备)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.15g,6.0mmol)处理,在室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,先后用水、碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物于乙酸乙酯中研磨,得标题化合物(0.8g)。
m.p.207-208℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.29(s,1H),7.60(m,3H),7.37(m,2H),7.23(m,2H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),5.90(br s,1H),4.90(t,J=9.4 & 8.8Hz,1H),3.69(m,1H),1.40,1.17(s,3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.4,156.3,133.6,132.7,132.5,126.7,126.6,124.8,119.1,117.9,115.8,115.5,102.6,80.4,70.8,51.8,26.6,18.6.IR(KBr)3412.9,2980.5,2226.9,2179.4,1611.4,1585.5,1509.9,1490.6,1385.4,1268.2cm-1.
Analysis calc′d for C20H18FN5O2·0.15 H2OC,62.86;H,4.83;N,18.32;F,5.01;
FoundC,62.89;H,4.80;N,18.29;F,4.84.
实施例8(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氟苯基)胍A.[3S-[3α,4β(S*)]]-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羟基苯乙酰胺和[3R-[3α,4β(R*)]]-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羟基苯乙酰胺将(反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(按Evans et al.,J.Med.Chem.1983,26,1582和J.Med.Chem.,1986,29,2194文献方法制得)(1.64g,7.5mmol),R(-)-扁桃酸(1.14g,7.5mmol)和羟基苯腈水合物(1.0g,7.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)中,冷却至0℃,加入二环己基碳化二亚胺(1.55g,7.5mmol),室温下搅拌20小时,然后冰浴冷却,滤去固体,滤液减压浓缩,残余物溶于含5%甲醇的氯仿中,依次用1N氢氧化钠液,1N盐酸和食盐水洗,硫酸镁干燥,除去干燥剂,真空蒸去溶剂,残余物于乙醇中结晶,得[3S-[3α,4β(S*)]]-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羟基苯乙酰胺(0.85g),白色固体。
m.p.235-237℃[αD]25=-94.9°(C=1,MeOH;1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(d,J=8.0Hz,1H),7.5(m,4H),7.3(m,2H),7.0(s,1H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),6.2(s,1H),5.57(d,J=5.0Hz,1H),5.0(s,1H),4.76(t,J=9.0Hz,1H),3.75(dd,J=5.0 & 5.0Hz,1H),1.40(s,3H),1.15(s,3H).
元素分析C20H20N2O4C,68.17;H,5.72;N,7.95;
测定值C,68.00;H,5.52;N,7.95.
从母液中回收的残余物经硅胶闪层析纯化,用己烷/乙酸乙酯(3∶7)洗脱,产物于二氯甲烷/异丙基醚中结晶,得[3R-3α,4β(R*)]]-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羟基苯乙酰胺,白色固体,m.p.100-102℃(发泡物)。25=+25.6°(C=1,MeOH)1H NMR(CDCl3)δ7.4(m,5H),7.26(t,J=1.0Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),6.83(d,J=9.0Hz,1H),5.16(s,1H),4.98(t,J=9.0Hz,1H),3.8(d,J=5.0Hz,1H),3.55(dd,J=4.0 & 5.0Hz,1H),1.45(s,3H),1.2(s,3H).
元素分析C20H20N2O4·0.25H2OC,67.30;H,5.78;N,7.84;
测定值C,67.17;H,5.87;N,7.44.
B.(3S-反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈室温下将硫酸(6.0g)的水(30ml)溶液加入[3S-[3α,4β(S*)]]-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羟基苯乙酰胺,标题A化合物(6.09g,17.0mmol)二噁烷(60ml)溶液中,加热回流24小时,真空浓缩,残余物溶于乙酸乙酯中,先后用1N氢氧化钠液和水洗有机层,无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂,得标题B化合物,油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.42(dd,J=2.0 & 6.0Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),3.65(d,J=10.0Hz,1H),3.36(d,J=10.0Hz,1H),1.53(s,3H),1.23(s,3H).
C.(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氟苯基)胍将N-氰基-N′-(4-氟苯基)-硫脲(1.15g,6.0mmol,按实施例7部分A制备)和(3S-反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g,4,59mmol,本实施例部分B中制备)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.15g,6.0mmol)处理,在室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,先后用水、碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物经硅胶闪层析,用含20%己烷的乙酸乙酯洗脱,得无色固体(0.55g),用乙醚研磨得标题化合物(0.45g)。
m.p.218-219℃1H NMR(DMSO-d6)δ9.29(s,1H),7.60(m,3H),7.37(m,2H),7.23(m,2H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),5.90(br s,1H),4.90(t,J=9.4 & 8.8Hz,1H),3.69(m,1H),1.40,1.17(s,3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.4,156.3,133.6,132.7,132.5,126.7,126.6,124.8,119.1,117.9,115.8,115.5,102.6,80.4,70.8,51.8,26.6,18.6;
IR(KBr)3412.9,2980.5,2226.9,2179.4,1611.4,1585.5,1509.9,1490.6,1385.4,1268.2cm-1.25=-33.1°(C=0.483,MeOH).
元素分析C20H18FN5O2C,63.32;H,4.78;N,18.46;F,5.01;
测定值C,63.08;H,4.94;N,18.08;F,4.88.
实施例9(3S-反式)-N(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍将N-氰基-N′-(4-氯苯基)硫脲(1.26g,5.96mmol,按实施例4部分A方法制备)和(3S-反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯基并吡喃-6-腈(1.0g,4,59mmol,本实施例8部分B化合物)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.14g,5.96mmol)处理,室温下搅拌2小时,于1N盐酸和乙酸乙酯中分配,水层用乙酸乙酯再提取,合并提取液,依次用水、碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发去溶剂,残余物经闪层析纯化,乙酸乙酯/己烷混合物(8∶2)洗脱,得固体(0.6g),将其用乙醚研磨得标题化合物(0.48g),m.p.170-172℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(s,1H),7.68(m,3H),7.45(m,4H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),5.99(br s,1H),4.98(t,J=9.4 & 8.8Hz,1H),3.79(m,1H),1.50,1.27(s,3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.1,156.2,136.5,132.6,132.5,128.8,125.5,124.6,119.0,117.8,116.8,102.6,80.4,70.9,51.9,26.5,18.5;IR(KBr)3400.7,2226.0,2181.6,1606.8,1575.9,1491.1,1267.3cm-1.[αD]25=-32.9°(C=0.492,MeOH).
元素分析C20H18ClN5O2·0.17 H2OC,60.21;H,4.64;N,17.55;Cl,8.89;
测定值C,60.49;H,4.80;N,17.27;Cl,8.90.
实施例10(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍将N-氰基-N′-(4-氯苯基)-硫脲(1.26g,5.96mmol,按实施例6部分A方法制备)和(3S-反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯基并吡喃-6-腈(1.0g,4,59mmol,本实施例8部分B化合物)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.17g,5.96mmol)处理,室温下搅拌2小时,于1N盐酸和乙酸乙酯中分配,水层用乙酸乙酯再提取,合并提取液,依次用水、碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,真空蒸发去溶剂,残余物经硅胶闪层析,用含20%己烷的乙酸乙酯洗脱,得无色固体(1.0g),该固体于乙酸乙酯中重结晶,得标题化合物(0.36g)。
m.p.239-240℃1H NMR(DMSO-d6)δ9.42(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.31(m,3H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),5.90(br s,1H),4.98(t,J=9.4 & 8.8Hz,1H),3.69(m,1H),1.41,1.18(s,3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.0,156.3,139.3,133.1,132.7,130.5,124.5,124.3,123.1,121.9,119.1,117.9,116.8,102.7,80.4,71.0,52.0,26.6,18.6;IR(KBr)3422.4,2980.7,2226.5,2181.8,1609.3,1575.3,1490.1,1385.6,1268.1,1126.5cm-1.[αD]25=-45.8°(C=0.45,DMF)元素分析 C20H18ClN5O2·0.06H2OC,60.52;H,4.60;N,17.65;Cl,8.93;
测定值C,60.25;H,4.34;N,17.92;Cl,9.29.
实施例11(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-[4-(苯基甲氧基)苯基]胍A.N-氰基-N′-(4-苯基甲氧基苯基)硫脲将氨基氰单钠盐(1.33g,20.7mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,慢慢用4-苯基甲氧基苯基异硫氰酸酯(5.0g,20.7mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热4小时,冷却至室温,滤出无色固体,用乙醇洗,得标题A化合物(4.0g)m.p.>270℃。
B.(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-[4-(苯基甲氧基)苯基]胍将标题A化合物(1.68g,6.0mmol)和(反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g,4.59mmol,按Evans et al.,J.Med.Chem.1983,26,1582和J.Med.Chem.1986,29,2194文献方法制备)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.15g,6.0mmol)处理,在室温下搅拌2小时,然后于10%柠檬酸液和乙酸乙酯中分配,分离出固体,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,先后用水、碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物与前面的固体合并,于热乙酸乙酯中结晶,得标题化合物(1.1g)。无色固体。
m.p.229-230℃1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.62(m,2H),7.37(m,6H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),5.85(br s,1H),5.1(s,2H),4.90(t,J=9.0Hz,1H),3.69(m,1H),1.40,1.16(s,3H,each);13C NMR(DMSO-d6)159.6,156.3,137.0,132.6,132.4,128.5,127.9,127.7,126.6,125.0,119.1,117.8,117.3,115.2,102.6,80.4,70.6,69.4,51.6,26.6,18.6;IR(KBr)2978.0,2936.0,2226.3,2180.7,1610.0,1581.3,1510.9,1489.7,1267.5,1238.5cm-1.
元素分析C27H25N5O3·0.34H2OC,68.47;H,5.46;N,14.79;
测定值C,68.55;H,5.34;N,14.71.
实施例12(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-羟基苯基)胍将实施例11的标题化合物(0.7g,1.5mmol)溶于乙醇(70ml)中,加入10%钯/炭(0.1g),用氢气球中的氢气处理,并于60℃加热2小时,通过硅藻土垫过滤,用乙醇洗,滤液真空浓缩,得标题化合物,无色固体(0.5g)m.p.171-173℃1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.03(s,1H),7.58(d,J=8.2Hz,1H),7.51(s,2H),7.2(s,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),5.85(br s,1H),4.87(t,J=9.0Hz,1H),3.71(m,1H),1.38,1.15(s,3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.6,156.3,132.6,132.4,127.0,126.6,119.1,117.8,117.3,115.6,102.6,80.4,79.4,70.6,51.6,26.7,18.6;IR(KBr)3485.6,2986.0,2941.6,2226.0,1585.6,1514.2,1491.1,1307.8,1271.2,1128.4cm-1.
元素分析C20H19N5O3·0.4H2OC,62.46;H,5.19;N,18.21;
测定值C,62.71;H,5.17;N,17.96.
实施例13(3S-反式)-N-(3,4-二氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(3,4-二氯苯)基硫脲将氨基氰单钠盐(1.6g,24.5mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,慢慢用3,4-二氯苯基异硫氰酸酯(5.0g,24.5mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热4小时,冷却至室温,滤出无色固体,用乙醇洗,得标题A化合物(5.0g),无色固体。
B.(3S-反式)-N-(3,4-二氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍将标题A化合物(1.47g,6.0mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g,4.6mmol,实施例8部分B化合物)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.13g,6.0mmol)处理,室温下搅拌2小时,于pH4的缓冲液和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,依次用水(4X200ml),碳酸氢钠和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物经闪层析纯化(乙酸乙酯/己烷,(7∶3),得无色固体(0.6g),该固体用乙醚研磨,得标题化合物(0.5g)。
m.p.168-170℃1H NMR(CDCl3)δ9.30(s,1H),7.64(s,1H),7.58(d,J=2.4Hz,1H),7.40(m,2H),7.30(dd,J=2.3 & 2.9,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),4.97(m,1H),3.70(d,J=10.0Hz,1H),1.49,1.26(s,3H each);13C NMR(CDCl3)158.6,155.8,136.4,131.9,131.4,129.7,118.1,117.3,102.6,79.6,51.8,25.8,17.8;IR(KBr)3398,2980,2225,2183,1610,1581,1489,1371cm-1.[αD]25=-35.37°(C=0.458,DMF)元素分析C20H17Cl2N5O2·0.37H2OC,54.97;H,4.09;N,16.02;Cl,16.22;
测定值C,55.39;H,4.04;N,15.60;Cl,15.97.
实施例14(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-[(4-三氟甲基)苯基]胍A.N-氰基-N′-(4-三氟甲基苯基)硫脲将氨基氰单钠盐(0.63g,9.8mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,慢慢用4-三氟甲基苯基异硫氰酸酯(2.0g,9.8mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热4小时,冷却至室温,滤出无色固体,用乙醇洗,得标题A化合物(2.0g),无色固体。
B.(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-[(4-三氟甲基)苯基]胍将标题A化合物(1.3g,5.3mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.83g,3.8mmol,按实施例8部分B方法制备)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.1g,5.7mmol)处理,室温下搅拌2小时,于pH4的缓冲液和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,依次用水(4X200ml),碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物经闪层析纯化,用乙酸乙酯/己烷混合物(7∶3)洗脱,得固体,该固体用乙醚研磨,得标题化合物(0.45g)。
m.p.209-210℃1H NMR(CDCl3)δ9.41(s,1H),7.60(m,6H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),4.99(m,1H),3.74(d,J=9.4Hz,1H),1.50,1.28(s,3H each);13C NMR(CDCl3)158.7,156.0,140.4,132.1,125.5,123.9,121.9,118.3,117.5,102.8,79.8,52.1,25.9,18.0;IR(KBr)3403,2226,2184,1588,1491,1325,1126,1069cm-1.25=-40.2(C=0.567,MeOH).
元素分析C21H18F3N5O2C,58.74;H,4.23;N,16.31;F,13.27;
测定值C,59.15;H,4.16;N,16.18;F,13.53.
对大鼠和狗的生物有效性和药物动力学
化合物 生物利用度(%) 半衰期(小时)大鼠 狗 大鼠 狗未取代化合物(R1和R7为氢) 70 45 1.8 6.5实施例9(R1=4-氯,R7=H) 61 65 7.0 13.6实施例8(R1=4-氟,R7=H) 64 97 1.7 9实施例15用下述的方法学,以未取代苯基化合物作对照,测定了本发明的两个取代的苯基化合物的生物有效性和作用时间。
对狗的实验将实施例9化合物以25μmol/kg的单剂量制成100%聚乙二醇(PEG)溶液静脉注射和制成PEG混悬液装于明胶胶囊中口服给予三只狗,两个剂量间有15天的间隔期。同样,将实施例8化合物以25μmol/kg的剂量制成PEG/水(50%)溶液静脉注射和制成PEG混悬液装于明胶胶囊口服给予另外两只狗,两剂量间有19天的间隔期。将未取代的化合物(20μmol/kg)以PEG/水(50%)溶液口服和静脉注射,给予两只狗,两剂量间有一周的间隔期。给药后采集各种时间的血浆样品,并用高效液相色谱法(HPLC)分析母体药物和可能的代谢物。
对大鼠的实验在对大鼠的药物动力学和钾通道活化剂分布的研究中,本发明化合物以PEG/水(50%)溶液的形式给药。每一化合物通过静脉注射(N=3)和口服(N=3)给药。剂量为53μmol/kg(未取代化合物),45μmol/kg(实施例9化合物),43μmol/kg(实施例8化合物)。给药后的不同时间采取血浆和尿样品,用HPLC法分析母体药物和可能的代谢物。
实施例16(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍A.N-氰基-N′-(4-硝基苯基)硫脲将氨基氰单钠盐(2.7g,42.4mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,用4-硝基苯基异硫氰酸酯(5.0g,42.4mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热12小时,冷却至室温,真空浓缩,用乙醚研磨,得标题A化合物(5.0g)。
B.(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍将标题A化合物(1.53g,6.9mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(实施例8部分B方法制备)(1.0g,4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.13g,6.0mmol),室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸溶液和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,依次用水(4X200ml),碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物经闪层析纯化用二氯甲烷/丙酮(9∶1)洗脱,得0.8g粗产物,该固体用乙醚研磨得标题化合物,m.p.165-170℃(发泡物)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.22(m,3H),7.62(m,4H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.0(s,1H),4.97(t,J=8.8 & 9.4Hz,1H),3.73(m,1H),1.45,1.21(s,3H each);13C NMR(DMSO-d6)158.8 156.3,145.2,142.4,132.9,124.9,124.0,121.2,119.0,118.0,116.3,102.8,80.5,71.2,52.4,26.5,18.6;IR(KBr)3428,2226,2182,1613,1593,1564,1491,1339,1269cm-1.
元素分析or C20H18N6O4·0.10H2OC,58.86;H,4.49;N,20.59;
测定值C,58.86;H,4.46;N,20.59.25=-87.0°(C=0.866,MeOH).
实施例17(3S-反式)-N-(3-硝基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(4-硝基苯基)硫脲将氨基氰单钠盐(2.7g,42.4mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,用4-硝基苯基异硫氰酸酯(5.0g,42.4mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热12小时,冷却至室温,真空浓缩,用乙醚研磨,得标题A化合物(5.0g)。
B.(3S-反式)-N-(3-硝基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍将标题A化合物(1.53g,6.9mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(实施例8部分B方法制备)(1.0g,4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.13g,6.0mmol),室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸溶液和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,依次用水(4X200ml),碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物经闪层析纯化,用乙酸乙酯/己烷(6∶4)洗脱,得0.5g粗产物,该固体用乙醚研磨得标题化合物。(0.5g)。
m.p.214-216℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.24(s,1H),7.95(m,2H),7.73(m,2H),7.61(m,2H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),4.93(m,1H),3.71(m,1H),1.42,1.20(s,3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.2,156.6,148.3,139.6,133.1,130.5,129.7,124.6,119.3,119.1,118.2,117.9,116.9,103.0,80.7,71.5,52.5,26.9,19.0;IR(KBr)3374,2980,2228,2184,1610,1530,1489,1454,1348,1267cm-1.
元素分析C20H18N6O4·0.07H2OC,58.93;H,4.48;N,20.62;
测定值C,59.22;H,4.53;N,20.33.25=-28.0°(C=0.642,DMF).
实施例18(3S-反式)-N-(3-三氟甲基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.N-氰基-N′-(3-氟甲基苯基)硫脲将氨基氰单钠盐(1.57g,24.5mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,用3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯(5.0g,24.5mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热10小时,冷却至室温,真空浓缩,用乙醚磨研,得标题A化合物(5.0g)。
B.(3S-反式)-N-(3-三氟甲基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍将标题A化合物(1.7g,6.9mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(实施例8部分B方法制备)(1.0g,4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.13g,6.0mmol),室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸溶液和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,依次用水(4X200ml),碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物经闪层析纯化,用二氯甲烷/丙酮(9∶1)洗脱,得0.8g粗产物,该固体用乙醚研磨得标题化合物,(0.6g),m.p.205-208℃(发泡体)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(s,1H),7.90(d,m J=8.8Hz,1H),7.62(m,6H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.0(s,1H),4.94(m,1H),3.71(m,1H),1.42,1.19(s,3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.0,138.8,132.8,130.0,129.9,129.4,127.0,126.0,124.4,122.0,120.8,119.7,119.0,117.9,116.7,102.7,80.4,71.2,52.1,26.6,18.6;IR(KBr)3418,2226,2182,1588,1491,1333,1128cm-1.
元素分析C21H18F3N5O4C,58.74;H,4.23;N,16.31;F,13.21;
测定值C,59.13;H,4.28;N,15.96;F,13.32.25=-38.0°(C=0.908,DMF).
实施例19(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基苯基)胍A.N-氰基-N′-(3-甲基苯基)硫脲将氨基氰单钠盐(2.11g,33mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,用3-甲基苯基异硫氰酸酯(5.0g,33mmol)处理,室温下搅拌1小时,然后于75℃加热8小时,冷却至室温,真空浓缩,用乙醚研磨,“得标题A化合物(4.5g)。
B.(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基苯基)胍将标题A化合物(1.3g,6.9mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(实施例8部分B方法制备)(1.0g,4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.13g,6.0mmol),室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸溶液和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,依次用水(4X200ml),碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物经内层析纯化用,二氯甲烷/丙酮(9∶1)洗脱,得0.8g粗产物,该固体用乙醚研磨得标题化合物,m.p.213-214℃(发泡物)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.2(s,1H),7.62(m,3H),7.23(m,3H),6.97(d,J=7.0Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),5.9(s,1H),4.92(t,J=8.8 & 9.3Hz,1H),3.70(m,1H),2.3,1.45,1.21(s,3H each);13C NMR(DMSO-d6)159.5,156.6,138.6,137.6,132.9,132.8,129.1,125.8,125.1,124.6,121.1,119.3,118.1,117.4,102.9,80.7,71.2,52.1,26.9,21.3,18.9;IR(KBr)3391,2226,2182,1582,1489,1371,1267cm-1.
元素分析C21H21N5O2·0.25 Et2OC,67.07;H,6.01;N,17.78;
测定值C,67.16;H,5.96;N,17.50.25=-37.1°(C=0.542,DMF).
实施例20(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲基苯基)胍A.N-氰基-N′-(4-甲基苯基)硫脲将氨基氰单钠盐(2.11g,33mmol)混悬于无水乙醇(50ml)中,用4-甲基苯基异硫氰酸酯(5.0g,33mmol)处理,反应混合物加热回流16小时,冷却至室温,真空浓缩,用乙醚研磨,得标题A化合物(5.0g)。
B.(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲基苯基)胍将标题A化合物(1.3g,6.9mmol)和(3S-反式)-4-氨基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(实施例8部分B方法制备)(1.0g,4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中,充氩下用1-(3-二甲氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.13g,6.0mmol),室温下搅拌2小时,然后于1N盐酸溶液和乙酸乙酯中分配,水相用乙酸乙酯再提取,合并提取液,依次用水(4X200ml),碳酸氢钠液和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,蒸发溶剂,残余物经闪层析纯化,用含15%丙酮的二氯甲烷混合物洗脱,得0.5g粗产物,该固体用乙醚研磨得标题化合物,m.p.146-150℃(发泡物)。
实施例21在本实验中,描述用实施例1-20化合物的大鼠主动脉和心脏数据。下面描述方法学。简言之将主动脉数据与有效的血管舒张剂Cromakalim比较,以解释本发明化合物的选择性(在正常组织中缺乏血管舒张作用)。大鼠心脏方法学包括完全的局部缺血大鼠心脏模型,该模型被认为是对器官外科手术保护的可靠指示物。这是因为实验室产生的心脏分离和局部缺血,包括用心脏麻痹溶液,能真实地复现在分流术和移植术期间心脏的环境和状况。通过测定乳酸脱氢酶(LDH)释放的降低百分率试验了某些化合物,而另一些化合物则通过测量收缩时间的增加进行试验。
大鼠主动脉方法学处死后,移出雄性Wistar Kyoto大鼠的喉主动脉,并放于冷的生理盐溶液(PSS)中,所述盐溶液含有(单位为mM)118.4NaCl,4.7KCl,1.2KH2PO4,1.2MgSO4,2.5CaCl2,25.0NaHCO3,和11.7葡萄糖。将每一主动脉切成数段环状,并机械除去内皮,将它们单个安放供记录等长力,并悬于含有PSS的单个小室中,于37℃通95%O2/5%CO2混合气体(pH7.4)。在平衡期间,所述主动脉环被拉到2g,并用24.7mM KCl刺激几次,以测定收缩力。
平衡期之后,将心得安(1μM)加入每个小室中以阻断β-肾上腺素能受体。用0.3μM甲氧胺收缩主动脉环,从而得到试验化合物的渐增的收缩松弛曲线。在最后一次浓度完成之后,通过加足够量的4M KCl溶液使松弛反向(在实验化合物连续存在时),以获得最后一次浓度60mM KCl的结果。
数据表示为来自不同动物的至少4个主动脉环的平均值±SEM。IC50是由符合于浓度松弛曲线的分对数的二次方程计算而得的。试验化合物的浓阻断溶液是当天用适宜的水或DMSO制备的。
大鼠心脏(LDH的%降低)离体灌注心脏的制备所有实验采用雄性Sprague-DawLey大鼠(450-550g),将其用30mg/kg戊巴比安钠麻醉(腹膜注射),并插管,然后用肝素(100OU/kg,静脉注射)处理。当机械通风时,它们的心脏通过主动脉的逆行套管直接灌注,然后摘除心脏并快速移到Langendorff装置,在恒定压力下用Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液(112mM NaCl,25mM NaHCO3,5mM KCl,1.2mM MgSO4,1mM KH2PO4,1.25mM CaCl2,11.5mM葡萄糖和2mM丙酮酸盐,并通95%O2-5%CO2混合气体)灌注。将与一充水的乳胶气球金属套管相连,然后插入左心室,并与Statham压力转换器相连,以测量左心室压力。让心脏平衡1.5分种,在此时间结束时,舒张压(EDP)调至5mmHg,保持5分钟,然后测定局部缺血前或药物作用前的心率和冠状流量(体外电磁流量探针,Carolina Medical Electronics,King,N.C.)。按下式计算心脏机能心脏机能= (2×HR(心率)×LVDP(左心室压力))/1000心脏的温度用下述实验保持将心脏浸于37℃缓冲液中,该缓冲液被储贮于一个密封的加热的小室中。
实验方法基线测定完成后用表列化合物或用载体缓冲液(0.01%DMSO,n=7)处理心脏,所有的心脏均分别用它们的药物或载体处理10分钟,此时,测定药后心脏机能和流量,然后停止缓冲液灌注,使心脏完全局部缺血。所述局部缺血维持25分钟,然后用未药物处理缓冲液重新灌注心脏,重新灌注保持共计30分钟,此时,再次测量重灌注机能和流量。
结果简述于下表中。
大鼠心脏收缩时间(EC25)收缩时间;EC25;增加收缩时间25%的浓度;或在10μM增加收缩的时间。
权利要求
1.下式的化合物
式中R1和R7分别各自为氢,烷基,氰基,烷氧基,硝基,卤素,羟基,卤代烷基,苄氧基,其前提是至少R1和R7中的一个不是氢;R2是氢,羟基,
R3和R4分别各自为氢,烷基或芳烷基,或者R3和R4与它们相连的碳原子一起形成5至7元碳环;R5选自氢,烷基,卤代烷基,链烯基,炔基,环烷基,芳烷基,环烷基烷基,-CN,-NO2,-COR,-COOR,-CONHR,-CONR2,-CF3,S-烷基,-SO-烷基,-SO2-烷基,
卤素,氨基,取代的氨基,0-烷基,OCF3,OCH2CF3,OCO-烷基,-OCONR-烷基,-NRCO-烷基,NRCOO-烷基和NRCONR2;上述基团中的R代表氢,烷基,卤代烷基,芳基,芳烷基,环烷基或(环烷基)烷基;R6选自氢,烷基,OH,O-烷基,氨基,取代氨基,NHCOR(其中R的定义同上),CN和NO2;R8选自氢,烷基;R9选自氢,烷基,链烯基,芳基,芳烷基,环烷基或环烷基烷基;和n是1,2或3。
2.权利要求1的化合物,其中R1是氯或氟;R2是反式-羟基;R3和R4都是甲基;R5是-CN或-NO2;R6是氢;R7是氢;R8是氢;和R9是氢。
3.权利要求1的化合物,具有下式结构
式中R1是氟或氯。
4.权利要求1的化合物,其中,(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氰基苯基)胍。
5.权利要求1的化合物,其中,(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍。
6.权利要求1的化合物,其中,(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍。
7.权利要求1的化合物,其中,(反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
8.权利要求1的化合物,其中,(反式)-N-(2-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
9.权利要求1的化合物,其中,(反式)-N-(3-氯苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
10.权利要求1的化合物,其中,(反式)-N-(4-氟苯基)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
11.权利要求1的化合物,其中,(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-氟苯基)胍。
12.权利要求1的化合物,其中,(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
13.权利要求1的化合物,其中,(3S-反式)-N-(3-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
14.权利要求1的化合物,其中,(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-(苯基甲氧基)苯基)胍。
15.权利要求1的化合物,其中,(反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-羟基苯基)胍。
16.权利要求1的化合物,其中,(3S-反式)-N-(3,4-二氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
17.权利要求1的化合物,其中,(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-[(4-(三氟甲基)苯基)胍。
18.制备下式化合物的方法,
式中R1和R7分别各自为氢,烷基,氰基,烷氧基,硝基,卤素,羟基,卤代烷基,苄氧基,其前提是至少R1和R7中的一个不是氢;R2是氢,羟基,
R3和R4分别各自为氢,烷基或芳烷基,或者R3和R4与它们相连的碳原子一起形成5至7元碳环;R5选自氢,烷基,卤代烷基,链烯基,炔基,环烷基,芳烷基,环烷基烷基,-CN,-NO2,-COR,-COOR,-CONHR,-CONR2,-CF3,S-烷基,-SO-烷基,-SO2-烷基,
卤素,氨基,取代的氨基,O-烷基,OCF3,OCH2CF3,OCO-烷基,-OCONR-烷基,-NRCO-烷基,NRCOO-烷基和NRCONR2;上述基团中的R代表氢,烷基,卤代烷基,芳基,芳烷基,环烷基或(环烷基)烷基;R6选自氢,烷基,OH,O-烷基,氨基,取代氨基,NHCOR(其中R的定义同上),CN和NO2;R8选自氢,烷基;R9选自氢,烷基,链烯基,芳基,芳烷基,环烷基或环烷基烷基;和n是1,2或3所述方法包括将下式化合物
与下式化合物
在碳化二亚胺存在下经偶合反应。
19.权利要求18的方法,其中所述碳化二亚胺具有下式结构A
式中X是卤素;m是1或2;Ra、Rb和Rc分别为烷基、环烷基、苯基、苯烷基、环烷基烷基、或者Ra和Rb与N-原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、4-烷基-1-哌嗪基或4-苯烷基-1-哌嗪基。最优选的碳化二亚胺是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
20.权利要求18的方法,其中所述的碳化二亚胺是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
21.权利要求1的化合物,其中,(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-硝基苯基)胍。
22.权利要求1的化合物,其中,(3S-反式)-N-(3-硝基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
23.权利要求1的化合物,其中,(3S-反式)-N-(3-三氟甲基苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍。
24.权利要求1的化合物,其中,(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基苯基)胍。
25.权利要求1的化合物,其中,(3S-反式)-N″-氰基-N-(6-氰基-3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(4-甲基苯基)胍。
26.在哺乳动物遭受器官外科手术中保护器官免受局部缺血损伤的方法,所述方法包括使用器官保护量的权利要求1化合物。
27.权利要求26的方法,其中所述手术是心肺分流外科手术。
28.权利要求26的方法,其中所述的手术是器官移植外科手术。
29.权利要求28的方法,其中所述手术是心脏移植外科手术。
30.权利要求26的方法,其中将所述化合物加入所述手术使用的溶液中,以保护、防护或维持器官机能。
31.权利要求30的方法,其中将心脏保护量的所述化合物加入心脏麻痹溶液中,所述心脏麻痹溶液用于抑制、灌注、储存和/或保护涉及心肺分流术或心脏移植术的心脏。
32.权利要求26的方法,其中将所述化合物在所述手术之前和/或期间和/或之后施用于遭受器官外科手术的哺乳动物。
33.权利要求28或29的方法,其中将所述化合物在所述器官从供给者移除之前和/或期间和/或之后施用于器官供给者。
34.包括心脏保护量的权利要求1化合物和适宜载体的心脏麻痹溶液。
全文摘要
本发明公开了下式的新化合物,
文档编号C07F9/6561GK1064272SQ92101340
公开日1992年9月9日 申请日期1992年2月27日 优先权日1991年2月27日
发明者K·阿特瓦尔, G·J·格罗弗, K·S·金 申请人:E·R·斯奎布父子公司

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