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取代的杂环羧酰胺、它们的制备及作为药物的应用的制作方法

2021-02-01 10:02:56|208|起点商标网
专利名称:取代的杂环羧酰胺、它们的制备及作为药物的应用的制作方法
技术领域:
本发明涉及取代的杂环羧酰胺、它们的制备方法及其用作脯氨酰基-4-羟化酶的抑制剂的用途以及用作治疗纤维变性疾病的药物的用途。
抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的化合物,通过影响胶原蛋白专一的羟化反应,可以非常有效地选择性抑制胶原蛋白的生物合成。在这些反应过程中,结合于蛋白质上的脯氨酸或赖氨酸分别被脯氨酸羟化酶或赖氨羟化酶羟化。如果这一反应被抑制剂阻止,则会产生一种无功能的、亚羟化胶原蛋白分子,它只能被细胞少量分泌到细胞外空间。另外,亚羟化的胶原蛋白不能掺入胶原蛋白基质中且非常易于蛋白分解。这些效果减小了寄存在细胞外的胶原蛋白的总量。
因此,脯氨酰基羟化酶抑制剂适用于治疗主要是由于胶原蛋白寄存引起的疾病。这些疾病主要包括肺、肝和皮肤的纤维变性(烧伤、受伤以及外科手术后的硬皮病和结瘢)以及动脉粥样硬化。
已知吡啶-2,4-二甲酸和吡啶-2,5-二甲酸可有效地抑制脯氨酸羟化酶(K.Majamaa等,Eur.J.Biochem.138(1984)239-245)。但是,这些化合物只有在很高浓度下在细胞培养皿中才能用作活性抑制剂(Tschank,G.等,Biochem.J.238(1987)625-633)吡啶-2,4(5)-二甲酸酯(盐)的前药也是已知的,它们被描述于较老的德国申请P4233124.2、P4238506.7和P4209424.0中。
脯氨酰基-4-羟化酶的抑制剂N-乙二酰基甘氨酸被公开于J.Med.chem.1992,35,2652(cunliffe等)和EP-A-0457163(Frandlin等)中。
Biochem.Soc.Trans.1991,19,812-815(Baader等)公开了羟基喹啉羧酸甘氨酰胺和羟基肉啉羧酸甘氨酰胺。Liebigs Ann.chem.1986,1-20,(Kessler等)公开了3-苄氧基吡啶-2-甲酸(L-苏氨酰)酰胺、3-苄氧基吡啶-2-甲酸((Fmoc-Phg)-苏氨酰)酰胺。
现在已出人意料地发现,在酰胺官能基邻位上具有醚取代基、硫醚取代基或氨基取代基的杂环羧酰胺对脯氨酰基-4-羟化酶有很强的抑制作用。
本发明化合物是下列通式Ⅰ所示化合物及其药理活性盐,
其中Q是O、S、NR’或一个键,X是O或S,Y是C-R3,或者如果R1与R2成环,Y是N或CR3,m是0或1。
A是(C1-C4)亚烷基,它可非强制性地被一种或两种下列取代基取代卤,氰基,硝基,三氟甲基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)羟烷基,(C1-C6)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、特别是(C1-C8)氟代烷氧基、(C1-C8)氟代链烯基氧基、(C1-C8)氟代链炔基氧基、-OCF2Cl或-O-CF2-CHFCl,(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基,(C1-C6)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基,苯基,苄基,苯氧基,苄氧基,苯胺基,N-甲基苯胺基,苯硫基,苯磺酰基,苯亚磺酰基,氨磺酰基,N-(C1-C4)烷基氨磺酰基,或N,N-二(C1-C4)烷基氨磺酰基;该亚烷基或者被取代的(C6-C12)芳氧基、(C7-C11)芳烷氧基、(C6-C12)芳基或(C7-C11)芳烷基取代,上述取代的基团可在芳核上带有1,2,3,4或5个相同或不同的下列取代基卤,氰基,硝基,三氟甲基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg,-O-CF2Cl,-O-CF2-CHFCl,(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基,(C1-C6)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基,氨磺酰基,N-(C1-C4)烷基氨磺酰基或N,N-二(C1-C4)烷基氨磺酰基;该亚烷基或者被α-氨基酸的α-碳原子上的取代基R5取代,可以使用天然L-氨基酸及其D-异构体。
B是酸性基,选自-CO2H、-CONHCOR'''、-CONHSOR'''、CONHSO2R'''、-NHSO2CF3、四唑基、咪唑基、或3-羟基异噁唑基,其中的R'''是芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷基,它们可非强制性地被(C6-C12)芳基、杂芳基、OH、SH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)硫代烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、-COOH、(C2-C5)烷氧基羰基、NH2、单(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基或(C1-C4)全氟烷基单取代,R1、R2和R3可相同或不同,表示氢,羟基,卤,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(C1-C20)烷基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C2)烷基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,(C7-C16)芳基链烯基,(C7-C16)芳基链炔基,(C2-C20)链烯基,(C2-C20)链炔基,(C1-C20)烷氧基,(C2-C20)链烯基氧基,(C2-C20)链炔基氧基,视黄基氧基,(C1-C20)烷氧基-(C1-C12)烷基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C16)羟烷基,(C6-C16)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C2-C20)链烯基氧基-(C1-C6)烷基,(C2-C20)链炔基氧基-(C1-C6)烷基,视黄基氧基-(C1-C6)烷基,-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-OCF2-CHFCl;(C1-C20)烷基羰基,(C3-C8)环烷基羰基,(C6-C12)芳基羰基,(C7-C16)芳烷基羰基,肉桂酰基,(C2-C20)链烯基羰基,(C2-C20)链炔基羰基,(C1-C20)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C20)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C2-C20)链炔基氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基;(C1-C12)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基羰基氧基,(C6-C12)芳基羰基氧基,(C7-C16)芳烷基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-C12)链烯基羰基氧基,(C2-C12)链炔基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C6-C12)芳氧基羰基氧基,(C7-C16)芳烷氧基羰基氧基,(C3-C8)环烷氧基羰基氧基,(C2-C12)链烯基氧基羰基氧基,(C2-C12)链炔基氧基羰基氧基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C18)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)共烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,或者CON(CH2)h,其中的CH2基可被O、S、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基代替,且h是3至7;
或者R1、R2或R3表示式Ⅱ所示氨基甲酰基
其中Rx是包括L-和D-氨基酸的α-氨基酸的取代基,S是1,2,3,4或5,和T是OH,OR或NR*、R**,其中R*、R**和R***可相同或不同,表示氢、(C6-C12)芳基、(C7-C11)芳烷基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(+)-脱氢枞酸基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基、(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷酰基、取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或者取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,或者R*与R**一起形成-[CH2]h,其中的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、N-酰氨基、N-(C1-C10)烷氧基羰基亚氨基、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基代替,并且h是3至7;
或者R1、R2或R3表示氨基甲酰氧基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰氧基,N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基;氨基,(C1-C12)烷基氨基,二(C1-C12)烷基氨基,(C3-C8)环烷基氨基,(C3-C12)链烯基氨基,(C3-C12)链炔基氨基,N-(C6-C12)芳基氨基,N-(C7-C11)芳烷基氨基,N-烷基-芳烷基氨基,N-烷基-芳基氨基,(C1-C12)烷氧基氨基,(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基,(C3-C8)环烷酰基氨基,(C6-C12)芳酰基氨基,(C7-C16)芳烷酰基氨基,(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,氨基-(C1-C10)烷基,N-(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,N,N-二(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,(C3-C8)环烷基氨基-(C1-C10)烷基,(C1-C20)烷硫基,(C1-C20)烷基亚磺酰基,(C1-C20)烷基磺酰基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C16)芳烷硫基,(C7-C16)芳烷基亚磺酰基,(C7-C16)芳烷基磺酰基,(C1-C12)烷硫基-(C1-C6)烷基,(C1-C12)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基,(C1-C12)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基,(C6-C12)芳硫基-(C1-C6)烷基,(C6-C12)芳基亚磺酰基-(C1-C6)烷基,(C6-C12)芳基磺酰基-(C1-C6)烷基,(C7-C16)芳烷硫基-(C1-C6)烷基,(C7-C16)芳烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基,(C7-C16)芳烷基磺酰基-(C1-C6)烷基;氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基氨磺酰基,N,N-二(C1-C10)烷基氨磺酰基,(C3-C8)环烷基氨磺酰基,N-(C6-C12)芳基氨磺酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基,(C1-C10)烷基磺酰氨基,N-((C1-C10)烷基)-(C1-C10)烷基磺酰氨基,(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基或N-((C1-C10)烷基-(C7-C16)芳烷基磺酰氨基;
其中取代基R1、R2和R3含有芳基的,可在其芳基上带有1至5个相同或不同的选自下列的基团羟基,卤,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(C1-C16)烷基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,(C2-C16)链烯基,(C2-C12)链炔基,(C1-C16)烷氧基,(C1-C16)链烯基氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C8)羟烷基,(C6-C16)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-OCF2-CHFCl;(C1-C12)烷基羰基,(C3-C8)环烷基羰基,(C6-C12)芳基羰基,(C7-C16)芳烷基羰基,(C1-C12)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C12)链烯基氧基羰基,(C2-C12)链炔基氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C1-C12)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基羰基氧基,(C6-C12)芳基羰基氧基,(C7-C16)芳烷基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-C12)链烯基羰基氧基,(C2-C12)链炔基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C6-C12)芳氧基羰基氧基,(C7-C16)芳烷氧基羰基氧基,(C3-C8)环烷氧基羰基氧基,(C2-C12)链烯基氧基羰基氧基,(C2-C12)链炔基氧基羰基氧基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C16)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,或者CON(CH2)h,其中的CH2基团可被O、S、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚胺基代替,且h是3至7;氨基甲酰氧基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基,N-(C6-C16)芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰氧基,N-((C6-C12)芳氧烷-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氧基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氧基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基;氨基,(C1-C12)烷基氨基,二(C1-C12)烷基氨基,(C3-C8)环烷基氨基,(C3-C12)链烯基氨基,(C3-C12)链炔基氨基,N-(C6-C12)芳基氨基,N-(C7-C11)芳烷基氨基,N-烷基-芳烷基氨基,N-烷基-芳基氨基,(C1-C12)烷氧基氨基,(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基,(C3-C8)环烷酰基氨基,(C6-C12)芳酰基氨基,(C7-C16)芳烷酰基氨基,(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,氨基-(C1-C10)烷基,N-(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,N,N-二(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,(C3-C8)环烷基氨基-(C1-C10)烷基;(C1-C12)烷硫基,(C1-C12)烷基亚磺酰基,(C1-C12)烷基磺酰基,(C6-C16)芳硫基,(C6-C16)芳基亚磺酰基,(C6-C16)芳基磺酰基,(C7-C16)芳烷硫基,(C7-C16)芳烷基亚磺酰基或(C7-C16)芳烷基磺酰基,R1和R2或者R2和R3形成链[CH2]o,饱和的或含有c=c双键不饱和链中的一个或两个CH2基可非强制地被O、S、SO、SO2或NR’代替,且O是3,4或5,和R’是氢、(C6-C12)芳基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基、(C7-C12)芳烷基氧基-(C1-C8)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷酰基、取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或者取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,其中,取代基R1和R2或R2和R3与带有它们的吡啶或达嗪一起优选形成5,6,7,8-四氢异喹啉环,5,6,7,8-四氢喹啉环或5,6,7,8-四氢肉啉环,或者
R1和R2或R2和R3形成碳环的或杂环的5-或6-员芳香环,其中,取代基R1和R2或R2和R3与带有它们的吡啶或哒嗪一起优选形成下列取代或未取代的杂环体系噻吩并吡啶,呋喃并吡啶,吡啶并吡啶,嘧啶并吡啶,咪唑并吡啶,噻唑并吡啶,噁唑并吡啶,喹啉,异喹啉和肉啉,其中,喹啉、异喹啉或肉啉优选符合下式1a、1b和1c
上式中的取代基R11至R22相互独立地同R1、R2和R3的定义,如果Q是一个键,则R4是卤、氰基或三氟甲基,或者如果Q是O、S或NR',则R4是支链或直链(C1-C20)烃基、式[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg所示的未取代饱和氟代烷基、(C6-C16)芳基、(C7-C16)芳烷基、杂芳基或杂芳烷基,其中,上述基团被一个或多个选自下列的基团取代羟基,卤,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,(C2-C12)链烯基,(C2-C12)链炔基,(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C8)羟烷基,(C6-C16)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-OCF2-CHFCl;(C1-C12)烷基羰基,(C3-C8)环烷基羰基,(C6-C12)芳基羰基,(C7-C16)芳烷基羰基,肉桂酰基,(C2-C12)链烯基羰基,(C2-C12)链炔基羰基,(C1-C12)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C12)链烯基氧基羰基,(C2-C12)链炔基氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基;(C1-C12)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基羰基氧基,(C6-C12)芳基羰基氧基,(C7-C16)芳烷基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-C12)链烯基羰基氧基,(C2-C12)链炔基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C6-C12)芳氧基羰基氧基,(C7-C16)芳烷氧基羰基氧基,(C3-C8)环烷氧基羰基氧基,(C2-C12)链烯基氧基羰基氧基,(C2-C12)链炔基氧基羰基氧基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,或者CON(CH2)h,其中的CH2基团可被O、S、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基代替,且h是3至7;或者被式Ⅱ所示氨基甲酰基取代 其中Rx是包括L-和D-氨基酸的α-氨基酸的取代基,S是1,2,3,4或5,和T是OH,OR或NR*R**,其中R*、R**和R***可相同或不同,表示氢、(C6-C12)芳基、(C7-C11)芳烷基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(+)-脱氢枞酸基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基、(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷酰基、取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或者取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,或者
R*与R**一起形成-[CH2]h,其中的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、N-酰氨基、N-(C1-C10)烷氧基羰基亚氨基、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基代替,并且h是3至7;氨基甲酰氧基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰氧基,N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基;氨基,(C1-C12)烷基氨基,二(C1-C12)烷基氨基,(C3-C8)环烷基氨基,(C3-C12)链烯基氨基,(C3-C12)链炔基氨基,N-(C6-C12)芳基氨基,N-(C7-C11)芳烷基氨基,N-烷基-芳烷基氨基,N-烷基-芳基氨基,(C1-C12)烷氧基氨基,(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基,(C3-C8)环烷酰基氨基,(C6-C12)芳酰基氨基,(C7-C16)芳烷酰基氨基,(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷基酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,氨基-(C1-C10)烷基,N-(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,N,N-二(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,(C3-C8)环烷基氨基-(C1-C10)烷基;(C1-C12)烷硫基,(C1-C12)烷基亚磺酰基,(C1-C12)烷基磺酰基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C16)芳烷硫基,(C7-C16)芳烷基亚磺酰基,(C7-C16)芳烷基磺酰基,氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基氨磺酰基,N,N-二(C1-C10)烷基氨基磺酰基,(C3-C8)环烷基氨磺酰基,N-(C6-C12)芳基氨磺酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基,(C1-C10)烷基磺酰氨基,N-((C1-C10)烷基)-(C1-C10)烷基磺酰氨基,(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基或N-((C1-C10)烷基-(C7-C16)芳烷基磺酰氨基;其中,上述取代基中含有芳核的,可在其芳基上带有1至5个相同或不同的选自下列的基团羟基,卤,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,(C2-C12)链烯基,(C2-C12)链炔基,(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C8)羟烷基,(C6-C16)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-OCF2-CHFCl;(C1-C12)烷基羰基,(C3-C8)环烷基羰基,(C6-C12)芳基羰基,(C7-C16)芳烷基羰基,(C1-C12)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C12)链烯基氧基羰基,(C2-C12)链炔基氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基;(C1-C12)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基羰基氧基,(C6-C12)芳基羰基氧基,(C7-C16)芳烷基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-C12)链烯基羰基氧基,(C2-C12)链炔基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C6-C12)芳氧基羰基氧基,(C7-C16)芳烷氧基羰基氧基,(C3-C8)环烷氧基羰基氧基,(C2-C12)链烯基氧基羰基氧基,(C2-C12)链炔基氧基羰基氧基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,M-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-((C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,或者CON(CH2)h,其中的CH2基团可被O、S、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基取代,且h是3至7;氨基甲酰氧基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基,N-(C6-C16)芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰氧基,N-((C6-C12)芳氧烷-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氧基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基;氨基,(C1-C12)烷基氨基,二(C1-C12)烷基氨基,(C3-C8)环烷基氨基,(C3-C12)链烯基氨基,(C3-C12)链炔基氨基,N-(C6-C12)芳基氨基,N-(C7-C11)芳烷基氨基,N-烷基-芳烷基氨基,N-烷基-芳基氨基,(C1-C12)烷氧基氨基,(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基,(C3-C8)环烷酰基氨基,(C6-C12)芳酰基氨基,(C7-C16)芳烷酰基氨基,(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,氨基-(C1-C10)烷基,N-(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,N,N-二(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,(C3-C8)环烷基氨基-(C1-C10)烷基;(C1-C12)烷硫基,(C1-C12)烷基亚磺酰基,(C1-C12)烷基磺酰基,(C6-C16)芳硫基,(C6-C16)芳烷基亚磺酰基,(C6-C16)芳基磺酰基,(C7-C16)芳烷硫基,(C7-C16)芳烷基亚磺酰基或(C7-C16)芳烷基磺酰基,以及如果Q表示NR',则R4是R”,其中的R’和R”可相同或不同,表示氢、(C6-C12)芳基、(C7-C11)芳烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基、(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷酰基、取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,或者R'和R”一起形成-[CH2]h,其中的CH2基可被O、S、N-酰亚胺基或N-(C1-C10)烷氧基羰基亚氨基代替,以及f为1至8,g是0或1至(2f+1),x是0至3,h是3至7,但不包括3-苄氧基吡啶-2-甲酸(L-苏氨酰)酰胺和3-苄氧基吡啶-2-甲酸((Fmoc phg)L-苏氨酰)酰胺的盐酸盐。
一般情况下,芳基意指碳环的和杂环的芳香环系。特别地,它包括苯基取代的、二苯基取代的、萘基取代的或未取代的具有1,2或3氮和/或氧和/或硫原子的5-和6-员杂芳环,如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基、噁唑基和噻唑基的衍生基及其苯并稠合衍生基。
本发明还包括式Ⅰ化合物的盐。
在式Ⅰ式化合物和酸性基团(即基团B、R1、R2、R3和R4)上、特别是在基团B、R2和/或R4上可以与碱性试剂发生一次、二次或三次成盐反应。
使用的碱性试剂的示例为碱金属和碱土金属、元素周期表第三和第四主族元素、以及过渡金元素的醇盐、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐、有机金属化合物;胺,它可非强制性地被(C1-C8)羟烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C8)烷基、苯基、苄基或(C1-C8)烷基取代1-3次,上述取代基可被羟基或(C1-C4)烷氧基取代1-3次,例如三羟甲基氨基甲烷(缓冲液)、2-氨基乙醇、3-氨基丙醇、羟基氨,二甲基羟基氨、2-甲氧基乙胺、3-乙氧基丙胺;以及碱性氨基酸和氨基酸衍生物,如氨基酸酯、组氨酸、精氨酸及赖氨酸以及它们的衍生物;以及含有碱性基团的药物,如RAmiloride、RVerapamil和β-阻断剂。
本发明还涉及式Ⅰ所示化合物以及3-苄氧基吡啶-2-甲酸(L-苏氨酰)酰胺和3-苄氧基吡啶-2-甲酸(Fmoc-Phg)L-苏氨酰)酰胺的盐酸盐用作药物的应用。
具有下列定义的式Ⅰ化合物用途很大Q是O、S、NR'或一个键,X是O,Y是CR3,或者如果R1与R2成环,则Y是N或CR3,m是0或1。
其中的Q是O、NR’或一个键,X是O的式Ⅰ化合物非常重要。
其中的Q是S、且X是O的式Ⅰ化合物也非常重要。
具有下列定义的式Ⅰ化合物特别重要Q是O、NR'或一个键,X是O,Y是CR3,或者如果R1与R2成环,则Y是N或CR3,m是0或1,
A是(C1-C3)亚烷基,亚烷基可非强制性地被卤、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)烷氧基或-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg取代一次,或者A是-CHR5-,其中的R5是α-氨基酸、特别是天然L-氨基酸及其D-异构体的α-碳原子上的一个取代基,B是CO2H,R2是氢,(C1-C20)烷基,(C2-C20)链烯基,(C2-C20)链炔基,(C1-C20)烷氧基,(C2-C20)链烯基氧基,(C2-C20)链炔基氧基,视黄基氧基,(C1-C20)烷氧基-(C1-C3)烷基,(C2-C20)链烯基氧基-(C1-C3)烷基,视黄基氧基-(C1-C3)烷基,(C2-C20)链炔基氧基-(C1-C3)烷基,卤,氰基,三氟甲基,(C1-C8)羟烷基,(C1-C20)烷酰基,(C7-C16)芳烷酰基,(C6-C12)芳酰基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,NR'R”,(C1-C10)烷硫基,(C1-C10)烷基亚磺酰基,(C1-C10)烷基磺酰基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C12)芳烷硫基,(C7-C12)芳烷基亚磺酰基,(C7-C12)芳烷基磺酰基、(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,羧基,(C1-C20)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C20)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C2-C20)链炔基氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,CON(CH2)h,其中的CH2基团可以被O、S、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基代替,以及h为3至7,上述基团中的芳基可如同定义R1和R3时的那样被取代,R1和R3可以相同或不同,表示氢,卤,(C1-C12)烷基,(C1-C12)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH2f+1-gHalg,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷基,(C1-C8)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C2-C6)烷基,(C7-C11)芳烷氧基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C8)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基,NRYRZ,(C1-C8)烷硫基,(C1-C8)烷基亚磺酰基或(C1-C8)烷基磺酰基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C12)芳烷硫基,(C7-C11)芳烷基亚磺酰基,(C7-C11)芳烷基磺酰基,取代的(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷基、(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷基、(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳氧基、(C7-C11)芳烷氧基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基或(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,这些取代的基团中的芳基带有1、2、3、4或5个相同或不同选自下列的基团氢,卤,氰基,硝基,三氟甲基,(C1-C16)烷基,(C1-C16)链烯基,(C1-C6)羟烷基,(C1-C16)烷氧基,(C1-C16)链烯基氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-O-CF2-CHFCl,(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基,(C1-C6)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,苯基,苄基,苯氧基,苄氧基,NRYRZ,苯硫基,苯基磺酰基,苯基亚磺酰基,氨磺酰基,N-(C1-C4)烷基氨磺酰基或N,N-二(C1-C4)烷基氨磺酰基,或者这些取代的基团中的芳基非强制性地带有至多3个上述相同或不同的取代基且这些芳烷氧基中的2个相邻的碳原子一起带有链-[CH2-]和/或-CH=CH-CH=CH-,其中该链中的CH2基团可非强制性地被O、S、SO、SO2或NR’代替,R1和R2或R2和R3形成链[CH2]o,其中O是3、4和5,或者R1和R2或R2和R3与带有它们的吡啶或哒嗪一起形成肉啉环、喹啉环或异喹啉环,如果Q是一个键,则R4是氟、氯或溴;
或者如果Q是O或NR’,R4表示可含有至多3个碳-碳多重键的直链或支链(C1-C20)烃基,式[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg所示的未取代饱和氟代烷基,(C6-C16)芳基和在烃基链中可含有至多2个C-C多重键的(C7-C16)芳基烃基,或者杂芳基或杂芳基烃基,其中这些基团被一种或多种下列基团取代羟基,氟,氯,氰基,三氟甲基,羧基,(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基,-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,(C2-C12)链烯基,(C2-C12)链炔基,(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C8)羟烷基,-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg;(C1-C12)烷基羰基,(C3-C8)环烷基羰基,(C6-C12)芳基羰基,(C7-C16)芳烷基羰基,(C1-C12)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C12)链烯基氧基羰基,(C2-C12)链炔基氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C1-C12)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基羰基氧基,(C6-C12)芳基羰基氧基,(C7-C16)芳烷基羰基氧基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,CON(CH2)h,其中的CH2基团可以被O、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、或N-(C7-C16)芳烷基亚氨基代替,且h为3至6,其中,上述基团中含有芳基的,可在其芳基上带有1至5个相同或不同的选自下列的基团羟基,氟,氯,氰基,三氟甲基,羧基,(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基,(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷氧基,(C1-C12)烷氧基羰基,N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基或N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,以及如果Q表示NR’,R4则表示R’和R”可相同或不同,表示氢,(C1-C8)烷基或者可非强制性地被氟、氯或(C1-C4)烷氧基取代一次的(C7-C11)芳烷基,RY和RZ可相同或不同,表示氢,(C6-C12)芳基,(C1-C10)烷基,(C3-C10)环烷基,(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C1-C10)烷酰基,取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或者取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,或者RY和RZ一起形成-[CH2]h,其中的CH2基团可以被O、S、N-(C1-C4)烷酰基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基羰基亚氨基代替,和f是1至8,g是0或1至(2f+1),h是3至6,x是0至3,和n是3或4,优选具有下列定义的式(Ⅰ)化合物,其中Q是O、NR’或一个键,X是O,Y是CR3或如果R1和R2形成环,Y是N或CR3,m是0,A是(C1-C3)亚烷基,它可非强制性地被卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)烷氧基或-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg取代一次,或A是-CHR5-,其中R5是α-氨基酸,特别是天然L-氨基酸和其D-异构体的α-碳原子的取代基之一;
B是CO2H;
R2是氢,(C1-C20)烷基,(C2-C20)链烯基,(C2-C20)链烯基氧基,(C2-C20),链炔基氧基,视黄基氧基,(C1-C20)烷氧基-(C1-C3)烷基,(C1-C20)烷氧基-(C1-C3)烷基,(C2-C20)链烯基氧基-(C1-C3)烷基,视黄基氧基-(C1-C3)烷基,(C2-C20)链炔基氧基-(C1-C3)烷基,(C1-C20)烷氧基,卤素,氰基,三氟甲基,(C1-C16)羟烷基,(C1-C20)-烷酰基,(C7-C12)芳烷酰基,(C6-C12)芳酰基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,NR'R”,(C1-C10)烷硫基,(C1-C10)烷基亚磺酰基,(C1-C10)烷基磺酸基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C12)芳烷硫基,(C7-C12)芳烷基亚磺酰基,(C7-C12)芳烷基磺酰基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,羧基,(C1-C20)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C6)环烷氧基羰基,(C2-C20)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C2-C20)链炔基氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酸基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳烷基氨基甲酸基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C12)芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C12)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,或CON(CH2)h其中CH2基可被O,S,N-(C1-C6)烷基亚氨基,N-(C3-C8)环烷基亚氨基,N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基,N-(C6-C12)芳基亚氨基,N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨代替,和h是3到6,其中芳基能以在R1和R3定义中对芳基的取代方式被取代,
R1和R3相同或不同,是氢,卤素,(C1-C12)烷基,(C1-C12)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷基,(C1-C8)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C2-C6)烷基,(C7-C11)芳烷氧基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基,NRYRZ,(C1-C8)烷硫基,(C1-C8)烷基亚磺酰基或(C1-C8)烷基磺酰基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C12)芳烷硫基,(C7-C11)芳烷基亚磺酰基,(C7-C11)芳烷基磺酰基,取代的(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷基、(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C7-C11)芳烷氧基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基或(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,上述取代的基团中的芳基香基团带1、2、3、4和5个相同或不同的选自下列基团氢,卤素,氰基,硝基,三氟甲基,(C1-C12)烷基,(C1-C12)链烯基,(C1-C6)羟烷基,(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)链烯基氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-O-CF2-CHFCl,(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基,(C1-C6)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,苯基,苄基,苯氧基,苄氧基,NRYRZ,苯硫基,苯基磺酰基,苯基亚磺酰基,氨磺酰基,N-(C1-C4)烷基氨磺酰基或N,N-二(C1-C4)烷基氨磺酰基;或者芳香基团可带至多3个上述相同或不同取代基,和芳烷氧基基团的两个相邻碳原子一起带一个链-[CH2]-和/或-CH=CH-CH=CH-,其中该链的CH2基团可被O,S,SO,SO2或NRY代替,R1和R2或R2和R3能形成[CH2]o,其中o是3、4或5,和如果Q是一个键,则R4是氯;
或如果Q是O或NR’,则R4是可带1个或两个C-C多键的支化或未支化的(C1-C10)烃基,或未取代的式-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg的氟代烷基或(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基或式Z基团,-[CH2]V-[O]W-[CH2]t-E (Z)
其中E是式F的取代苯基基团 或(C3-C8)环烷基,其中V是0、1、2、3、4、5或6,w是0或1,和t是0、1、2或3,限制条件是如w是1,则V不等于0,且R6、R7、R8、R9和R10相同或不同地表示氢,卤素,氰基,硝基,三氟甲基,(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷基,(C1-C6)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-O-CF2-CHFCl,(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)羟烷基,(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷基羰基,(C1-C8)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基,可非强制性地被氟、氯、溴、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基取代的(C7-C11)芳烷基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,(C1-C6)烷基羰基氧基,苯基,苄基,苯氧基,苄氧基,NRYRZ如氨基、苯胺基、N-甲基苯胺基,苯硫基,苯基磺酰基,苯基亚磺酰基,氨磺酰基,N-(C1-C8)烷基氨磺酰基或N,N-二(C1-C8)烷基氨磺酰基,或两个相邻的取代基一起形成链-[CH2-]n-CH=CH-CH=CH-,链中的CH2基可非强制性地被O,S,SO,SO2或NRY代替,和其中杂芳基基团可带1、2或3个、环烷基基团可带1个选自上述的取代基,和如果Q为NR’,则R4是R”,其中R’是氢或甲基,和R”是苄基,和如果R1和/或R3为(C6-C12)芳氧基,(C7-C11)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基或相应的含端环烷基的基团,则基团R”优选为式D基团OZ(D),或者如果R1和/或R3为(C7-C11)芳烷基,(C6-C11)芳氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷基或相应的含端环烷基的基团,则R”优选为式Z基团,RY和RZ可相同或不同,是氢,(C6-C12)芳基,(C1-C10)烷基,(C3-C10)环烷基,(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C1-C10)烷酰基,取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或者取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,或RY和RZ一起形成-(CH2)h-,其中的CH2基可被O,S,N-(C1-C4)烷酰基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基羰基亚氨基代替,和f是1到8,g是0或1到(2f+1)h是3到6x是0到3和n是3或4。
特别优选具有下列定义的式Ⅰ化合物,其中Q是OX是OY是CR3和如果R1和R2形成环,Y是N,m是0A是-CHR5-,其中R5是α-氨基酸特别是天然L-氨基酸或其D-异构体的α-碳原子的取代基,B是CO2H,R2是氢,溴,氯,氰基,(C1-C18)烷基,(C1-C8)烷氧基,(C1-C18)烷氧基甲基,(C2-C18)链烯基氧基甲基,(C2-C18)链炔基氧基甲基,氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基,N-((C1-C12)烷氧基-(C1-C4)烷基)氨基甲酰基,N,N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C6-C12)苯基氨基甲酰基,N-(C7-C12)苯烷基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C12)苯基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(C7-C12)苯烷基氨基甲酰基,N-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,羧基,(C1-C20)烷氧基羰基,(C2-C20)链烯基氧基羰基,视黄基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,苯基-(C1-C6)烷氧基羰基,苯氧基-(C1-C6)烷氧基羰基或苄氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,其中苯基基团按在R1和R3和两者之一中定义的方式被取代,R1或R3中一个是氢,另一个是氢,氟,氯,(C1-C8)烷基,(C1-C10)烷氧基,(C5-C6)环烷基,(C5-C6)环烷基-(C1-C6)烷基,(C5-C6)环烷氧基,(C5-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基,(C5-C6)环烷氧基-(C1-C6)烷基,(C5-C6)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C5-C6)环烷基-(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基,(C5-C6)环烷基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基,(C5-C6)环烷氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)烷氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基,取代的(C6-C12)苯氧基、(C7-C11)苯基烷氧基、(C6-C12)苯氧基-(C1-C6)烷氧基或(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C6)烷氧基、苯氧基-(C1-C4)烷基、(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C4)烷基、苯氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基或(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基,其中的芳香基团被1,2或3个相同或不同的下列基团取代氟,氯,氰基,三氟甲基,(C1-C12)烷基,(C2-C12)链烯基,(C2-C12)链烯基氧基或(C1-C12)烷氧基,R1和R2与带有它们的吡啶形成5,6,7,8-四氢异喹啉环,R4是支化或未支化的(C1-C10)烷基,(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基或式Z基团,-[CH2]V-[O]W-[CH2]t-E (Z)其中E是式F的取代的苯基,
或(C3-C8)环烷基,其中V是0,1,2或3,w是0和t可为0或1,R6,R7,R8,R9和R10相同或不同地为氢,氟,氯,氰基,三氟甲基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,N-(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C6)环烷基氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基羰基,或(C7-C11)苯基烷基氨基甲酰基,它可被氟、氯、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基取代,或R6和R7或R7和R8与带有它们的苯环形成萘衍生物。
如果R1或R3为(C6-C12)苯氧基,(C7-C11)苯基烷氧基,(C6-C12)苯氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C5-C6)环烷氧基,(C5-C6)环烷基氧基-(C1-C6)烷氧基,(C5-C6)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基或(C5-C6)环烷基-(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基,则基团R4特别是式D基团OZ(D),或者如果R1或R3为苯基,苯氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C11)苯基烷基,(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C4)烷基,(C5-C6)-环烷基,(C5-C6)环烷基-(C1-C6)烷基,(C5-C6)环烷氧基-(C1-C4)烷基,(C5-C6)环烷基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基或(C5-C6)环烷氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基,则基团R4特别是式Z基团,其中,在两种情况下V是1,2,3或4,w是0和t是0,或V是1,2,3或4,w是1和t是0,或V是1,2,3或4,w是1和t是1,和f是1到4,g是0或1到(2f+1),x是0或1,特别优选具有下列定义的式Ⅰ化合物,其中Q是O,X是O,Y是CR3,m是0,A是-CH2-基,可非强制性地被甲基取代,B是-CO2H,R2是氢,(C1-C8)烷氧基,(C1-C16)烷氧基甲基,(C2-C16)链烯基氧基甲基,视黄基氧基甲基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基,N-((C1-C12)烷氧基-(C1-C3)烷基)氨基甲酰基,N,N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N-(C5-C6)环烷基氨基甲酰基,N-苯基氨基甲酰基,N-苯基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,羰基,(C1-C16)烷氧基羰基,(C2-C16)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C5-C6)环烷氧基羰基,(C5-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基或苯基-(C1-C6)烷氧基羰基,其中苯基按在R1和R3和两者之一中定义的方式被取代,R1或R3中,一个是氢,另一个是氢,(C1-C10)烷氧基,(C5-C6)环烷基氧基,(C5-C6)环烷基-(C1-C2)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基,取代的(C6-C12)苯氧基、(C7-C11)苯基烷氧基、(C6-C12)苯氧基-(C1-C4)烷氧基或(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C4)烷氧基,其中的芳香基团被1,2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代氟,氯,氰基,三氟甲基,(C1-C10)烷基,(C1-C10)烷氧基或(C1-C10)链烯基氧基,和R4是支化或未支化的(C1-C8)烷基或式Z的基团,-[CH2]V-[O]W-[CH2]t-E (Z)其中E是式F的取代的苯基,
或(C3-C8)环烷基,其中V是0,1,2,3,w是0和t是0或1,和其中R6、R7、R8、R9和R10相同或不同地为氢,氟,氯,氰基,三氟甲基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,N-(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C6)环烷基氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基羰基取代的苄基,和f是1到4,g是0或1到(2f+1)和x是0或1。
特别优选具有下列定义的式Ⅰ化合物,其中Q是O,X是O,Y是CR3,m是0,B是-CO2H,A是-CH2-基,R1是氢、(C1-C6)烷氧基或-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,R2是氢,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基,N-((C1-C12)烷氧基-(C1-C3)烷基)氨基甲酰基,N,N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N-(C5-C6)环烷基氨基甲酰基,N-苯基氨基甲酰基,N-苯基(C1-C4)烷基氨基甲酰基,羧基,(C1-C16)烷氧基羰基,(C2-C10)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C5-C6)环烷基羰基,(C5-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基或苯基-(C1-C6)烷氧基羰基或苯基-(C1-C6)烷氧基羰基,其中的苯基被1个或2个相同或不同的选自下列基团取代氟,氯,氰基,三氟甲基,(C1-C10)烷基,(C1-C10)链烯基氧基或(C1-C10)烷氧基,和R3是氢、(C1-C5)烷氧基或(C5-C6)环烷基-(C1-C2)烷氧基,其中取代其R1和R3之一是氢,R4是支化或未支化的(C1-C6)烷基,或2-苯基乙基或被1个或2个选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、N-(C1-C8)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、N-(C3-C6)环烷基氨基甲酰基或N-(+)-脱氢枞酸基氨基羰基的基团取代的苄基,和f是1到4,g是0或1到(2f+1)和x是1。
最优选具有下列定义的式(Ⅰ)化合物,其中Q是O,X是O,Y是CR3,m是0,A是-CH2-基,B是-CO2H,R1是氢,
R2是氢,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基,N((C1-C12)烷氧基-(C1-C3)烷基)氨基甲酰基,N-环己基氨基甲酰基,N-苯基氨基甲酰基,N-(苯基-(C1-C2)烷基)氨基甲酰基,对于后两种基团,苯基基团能带有氟取代基、(C1-C10)烷基取代基或(C1-C10)烷氧基取代基,羧基,(C1-C16)烷氧基羰基,(C2-C16)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C5-C6)环烷氧基羰基或苯甲氧基羰基,R3是氢、(C1-C6)烷氧基或2-(环己基)乙氧基,其中取代基R2和R3之一是氢,R4是支化或未支化(C1-C4)烷基基团或可被氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次的苄基。
还最优选具有下列定义的式Ⅰ化合物,其中Q是S,X是O,Y是CR3,m是0,A是-CH2-基,B是-CO2H,R1是氢,R2是氢,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基,N-((C1-C12)烷氧基-(C1-C3)烷基)氨基甲酰基,N-环己基氨基甲酰基,N-苯基氨基甲酰基,N-(苯基-(C1-C2)烷基)氨基甲酰基,对于后两种基团,苯基能带有氟、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基取代基,羧基,(C1-C16)烷氧基羰基,(C2-C16)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C5-C6)环烷氧基羰基或苄氧基羰基,R3是氢、(C1-C6)烷氧基或2-(环己基)乙氧基,其中取代基R2和R3之一是氢,和R4是支化或未支化(C1-C4)烷基或被氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次的苄基。
还最优选具有下列定义的式(Ⅰ)化合物,其中Q是S,X是O,Y是CR3,m是0,A是-CH2-基,B是-CO2H,R1是氢,R2是羧基或(C1-C16)烷氧基羰基,R3是氢,和R4是支化或未支化(C1-C4)-烷基。
还最优选具有下列定义的式(Ⅰ)化合物,其中Q是O,
X是O,Y是CR3,其中R3是氢,m是0,A是-CH2-基,B是-CO2H,R1和R2与带有它们的吡啶一起形成带未取代苯并残基的异喹啉环,和R4是甲基。
还最优选具有下列定义的式Ⅰ化合物,其中Q是O,X是O,Y是CR3,m是0,A是-CH2-基,B是-CO2H,R1是氢,R2和R3与带有它们的吡啶一起形成带有未取代的苯并残基的喹啉环,和R4是甲基。
本发明也包括式(Ⅰ)化合物的前药,该前药通过在体内释放式Ⅰ化合物及基盐来抑制胶原蛋白生物合成。
最后本发明也包括前药,它通过释放式Ⅰ化合物及其盐发挥体内抑制脯氨酰基-4-羟化酶的作用。
前药基团是在体内能-转化成式Ⅰ化合物羧酸酯基的化学基团,和/或-能从酰胺氮原子上断裂下来的化学基团,和/或-能转化成吡啶环的化学基团这些适宜的前药基团是本领域熟练人员公知的。
下列前药基团受到特别注意羧酸酯基,酯基,酰胺基,羟甲基,和醛基,和它们的衍生基;吡啶N-原子、N-氧化物和N-烷基衍生基;和吡啶环,1,4-二氢吡啶衍生基或四氢吡啶衍生基。
本发明涉及使用式(Ⅰ)化合物和其药理上可用的盐以抑制胶原蛋白的生物合成。
本发明涉及使用式(Ⅰ)化合物及基药理上可用的盐以抑制脯氨酰基-4-羟化酶。
本发明也涉及使用式(Ⅰ)化合物及其药理上可用的盐以制备防治纤维变性疾病的药物。
本发明也涉及使用式(Ⅰ)化合物及基药理上可用的盐以制备防治肝、肺和皮肤纤维变性疾病的药物。
最后,本发明涉及用式Ⅰ化合物作药物。
本发明特别涉及用式Ⅰ化合物作纤维变性抑制剂。
本发明也涉及制备式Ⅰ化合物的方法。
其中A是取代的亚烷基,B是CO2H,Y是CR3和m是0或1的式Ⅰ化合物用下列步骤制备ⅰ1)将式Ⅱ的吡啶-2-甲酸(R23是H)与式Ⅲ的氨基酸酯反应以生成式Ⅳ的酰胺酯,或ⅰ2)将式Ⅱ的吡啶-2-甲酸酯(R23是低级烷基)在氨解条件下反应以生成式Ⅳ化合物;和ⅱ)将式Ⅰ化合物从其式Ⅳ的酯中释放出来,如果需要,ⅲ)用R4X烷基化式Ⅴ化合物以制备式Ⅳ化合物,如果需要,ⅳ)如果Q是O或NR',转化式Ⅳ化合物成它们的吡啶N-氧化物Ⅳ'(R24是(C1-C16)烷基或苄基)且后者被水解以生成式Ⅰ’的吡啶N-氧化物(R24是H)
方案1 R23是H或(C1-C16)-烷基
R24是氢或(C1-C16)烷基或苄基,X是离去基团,特别是卤素、OSO2Me或OSO2-苯基。
羧基的活化方法和缩合反应在肽化学中是周知的且是酰胺生成(反应ⅰ1)的适宜方法。
本领域熟练技术人员公知的物质如亚硫酰二氯,草酰氯,新戊酰氯,氯甲酸酯衍生物或N,N1-羰基二咪唑能用作羧酸活化的反应试剂。式Ⅱ化合物的活化衍生物就地制备并与式Ⅲ酰胺衍生物反应。
适宜缩合剂的例子是N,N1-二环己基碳化二亚胺/N-羟基-1H-苯并三唑和N-乙基吗啉的混合物。
适宜的溶剂是二氯甲烷,四氯甲烷,乙酸丁酯,乙酸乙酯,甲苯,四氢呋喃,二甲氧基乙烷,1,4-二噁烷,乙腈,N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,二甲亚砜,硝基甲烷和/或吡啶。
其中R1和R3是氢和R2是羧基、氨基甲酰基或酯基的式Ⅰ化合物按方案1,2和3所述的方式制备。
方案2说明了其中R2是羧酸取代基或其衍生基团和R1和R3是氢的式Ⅱ化合物的制备。
式Ⅺ的3-取代的5-羧基吡啶-2-甲酸酯和它们的式Ⅻ的异构体由Ⅻ的吡啶-2,5-二甲酸二酯制备。
式Ⅻ的吡啶-2,5-二甲酸酯的氧化描述在J.chem.soc.perkin.Trans,2,1978,34-38和J.org.chem.25.(1960)565到568(M.L.Peterson)中。
用亚硫酰二氯卤化(氯化)式Ⅷ的吡啶N-氧化物和3-氯吡啶-2,5-二甲酸二酯(式Ⅸ)与醇盐(Q是O或S)的反应按类似于专利申请CH6586511(LONZA)描述的方法进行,其中M是一价或二价金属离子,优选选自元素周期表第一或第二主族的金属。
按类似于已知文献(CAvol,68,1968,68840h),式Ⅻ的单酯在水解条件下由式xb的取代的吡啶-2,5-二甲酸二酯制备。
按J.Delarge在Pharmaceutica Acta Helvetiae44,637-643,1969描述的使用Cu(Ⅱ)盐选择性水解的方法代表了另一种由式Xb的二酯制备式Ⅻ化合物的方法。
这样获得的式Ⅶ的化合物与式Ⅲ的氨基酸酯反应以形成式Ⅳ化合物(方案2)式Ⅺ的吡啶-2-甲酸酯-5-甲酸能在酯化条件下由式Xa的取代的吡啶-2,5-二羧酸制备(见CAvol.68,1968,68840h)。适宜的条件是例如在硫酸中用甲醇酯化,必须选择反应时间以使只形成付产物量的完全酯化的二酯或使二酯作为付产品分离出来。
式Ⅺ化合物用胺或醇转化成式XⅣ的5-羧酸衍生物(方案3)。
这些物质然后被水解以形成式Ⅱ化合物(R23是氢),它随后类似方案1反应。

EP-A-0304732,EP-A-0321385和EP-A-0208452中公开的式Ⅵa的2-羟甲基吡啶可以用作制备4-位取代的衍生物(R1)的中间体。
也可按照这些文献中介绍的类似方式得到式Ⅵb的3-O-苄基衍生物。
使式Ⅵa和Ⅵb的化合物与氧化剂、最好与KMnO4在碱水介质中反应,生成式Ⅱ的吡啶-2-甲酸衍生物(参见方案4)。
举例来说,在DE-A-353046中公开了取代的吡啶-2-甲酸的制备;在J.Med.Chem(1975,18,1-8页,Villani等人)中公开了3-(3-氯苯氧基)吡啶-2-甲酸和3-(3-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酸的制备;在J.Med.Chem.(1974,17,第172-181页,French等人)中公开了3,5-二乙氧基吡啶-2-甲酸的制备;在J.Med.Chem.(1974,17,第1065-1071,Blank等人)中公开了3-甲硫基吡啶-2-甲酸和3-苄硫基吡啶-2-甲酸的制备;以及在CH-PS658651中公开了3-甲氧基吡啶-2,5-二甲酸的制备。
式Ⅰ化合物是脯氨酰-4-羟化酶抑制剂。这种酶的抑制作用是按照Kaule和Gunzler在Annal Biochem[184,210-297(1990)]中介绍的方法测定的。
式Ⅰ的新型化合物具有价值的药用性能,尤其是显示出抗纤维变性活性。
举例来说,抗纤维变性作用可使用四氯化碳诱发的肝纤维变性模型来确定。为此,用溶于橄榄油的CCl4(1ml/kg)将大鼠一周处理两次。每日服用被测物,合适的话,每天甚至两次,口服或者腹腔注射(溶于合适的药用溶剂)。肝纤维变性的程度通过组织结构测定,按照Kivirikko等人介绍的方法(Anal.Biochem.19,249f,(1967)),借助于测定羟基甘氨酸来分析肝中胶原比例。可通过放射免疫法测定血清中胶原片段和原骨胶原肽的方法测定纤维变性活性。在该模型中,本发明新型化合物在1-100mg/kg浓度是活性的。
通过放射免疫法测定血清中胶原Ⅲ型的N-端基前肽或胶原Ⅳ型的N-端基前肽或胶原Ⅳ型的N-端基或C-端基交联区(7S胶原或Ⅳ型胶原NC1)可测定纤维变性活性。
为此目的,测定a)未治疗的大鼠(对照)、b)服用四氯化碳(CCl4对照)的大鼠、C)先服用CCl4、再服用本发明新型化合物的大鼠的肝中羟基丙氨酸、原骨胶原Ⅲ肽、7S胶原和Ⅳ型胶原NC的浓度(这种试验方法在Rouiller,C.,Experimental toxic injury of the liver;在The Liver,C.Rouiller,Vol.2,5.355-476,New York,Academic Press,1964中做了说明)。
本发明新型化合物也可证明在下述体系中是活性的。
抑制体内肝的脯氨酰-4-羟化酶用该模型证明敏锐抑制体内脯氨酰-4-羟化酶。为此,给雌性和雄性大鼠(健康的或诱发肝纤维变性)腹腔注射、肌内注射或口服被测物或相应的载体,之后,腹腔内注射14C-L-丙氨酸(250μCi/kg体重)。之后,进行第二次腹腔内注射14C-L-丙氨酸(250μCi/kg体重)。最后,给戊基巴比妥麻醉的动物放血并摘除肝脏。按照公开的手册(文献1和2)的方法,通过用胃蛋白酶和一部分硫酸铵沉淀物消化来纯化肝胶原。水解纯化的肝胶原,并采用离子交换色谱法,借助于氨基酸分析来测定14C-丙氨酸。14C-羟基丙氨酸/[14C-羟基丙氨酸+14C-丙氨酸]的商的下降表明了脯氨酰-4-羟化酶的抑制情况。2,2’-二吡啶基用作参照物(1Chojkier,M,1986,"Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats",J.Clin.Invest,78333-339和2Ogata I.等人,1991,“Minor contribution of hepatocytes to collagen production in normal and early fibrotic livers”,Hepatology 14361-367)。
在细胞培养基中抑制脯氨酰-4-羟化酶以下细胞类用于测试细胞培养基中脯氨酰-4-羟化酶的抑制剂正常人皮肤纤维细胞,(NHDF),大鼠肝脏上皮细胞(ref,1)和取自大鼠肝脏的基本脂肪贮存细胞(ref,2)。为此,在抑制剂存在下培养细胞。同时,在这一阶段新合成的胶原蛋白用4-3H-L-丙氨酸和14C-丙氨酸代谢法示踪。然后,按照Chojkier等人的方法(ref,3)测定被测物对胶原蛋白羟基化程度的影响。2,2’-二吡啶基用作参照物(1Schrode W.Mecke D.,Gebhard R.,1990,"Induction of glutamine synthetase in periportal hepatocytes by cocultivation with a liver epithelial cell line",Eur.J.Cell.Biol.53∶35-41;2Blomhoff,R,Berg T.1990,"Isolation and cultivation of rat liver stellate cells",Methods Enzymol.19059-71;和3Chojkier,M.Peterkofsky,B.Bateman,J.1980,"A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of [4-3H][14C]proline in collagenase digests",Anal. Biochem.108385-393)。
式Ⅰ化合物可用作药物制剂形式的药物,它们含有所述化合物,合适的活,连同可药用赋型剂。这类化合物可用作药物,例如呈这些化合物与药用有机或无机赋型剂的混合物形式,所述赋型剂适用于经肠、经皮或肠胃外给药,其例子有水、阿拉伯树胶、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林,等等。
为此,它们可以以0.1-25mg/kg/天、最好1-5mg/kg/天的剂量口服,或以0.01-5mg/kg/天、最好0.01-2.5mg/kg/天、特别是0.5-1.0mg/kg/天的剂量肠胃外给药。在严重的病清下也可提高剂量。不过在许多情况下,较小剂量已足够。这些数据适于约75kg体重的成人。
式Ⅰ的新型化合物命名为取代的杂环羧酸甘氨酰胺、最好是以下实施例中的吡啶-2-甲酸甘氨酰胺。
这种命名的方式可以理解为意指取代的N-羧甲基吡啶-2-甲酰胺类。
另一种理解是把它们分类为取代的N-(吡啶基-2-羰基)甘氨酸类。
实施例13-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶N-氧化物将11.2g(80.5mmol)3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮在100ml三氯氧化磷中加热回流10小时。之后,将混合物浓缩,向每2ml体积浓缩物中加入30ml甲苯,再次进行浓缩并将残余物溶于150ml水中,然后用K2CO3将混合物的PH调节到11;然后用二氯甲烷萃取这种混合物,有机相用水洗涤、干燥脱除溶剂。
在标准条件下,使用溶于二氯甲烷的间氯过苯甲酸,由该淡棕色油(9g)得到8g产物,m.p.88-89℃(石油醚)。
b)2-甲基-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-N-氧化物于-20℃,在搅拌和氮气气氛下,将6.7g叔丁醇钾分成若干份加到20ml三氟乙醇中。在混合物升到0℃后,分若干份加入5.2g(30mmol)2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶N-氧化物中。混合物加热回流3小时,然后冷却到室温,然后再加入3.45g叔丁醇钾,并将混合物加热回流2小时。冷却之后,将40ml水加到反应混合物中,然后用二氯甲烷萃取;萃取液用MgSO4干燥并真空脱除溶剂。得到的油状产物进行进一步反应。
C)3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-羟甲基吡啶将8g(33.8mmol)上述化合物溶于16ml冰醋酸中。于80℃搅拌下,将24ml乙酸酐加到这种混合物中。反应混合物于110℃加热2小时,然后冷却到80℃;往里滴加40ml甲醇。之后,真空浓缩混合物,油状残余物加入75ml 2N NaOH的甲醇溶液中,同时将混合物搅拌30分钟。用活性炭处理和过滤之后,真空浓缩混合物,并向残余物中加入50ml水,之后用二氯甲烷萃取;萃液用MgSO4干燥和浓缩,残余物用二异丙基醚处理。得到3.9g无色晶体形式的产物,m.p.107-108℃。
d)3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸将0.8g(3.3mmol)上述醇溶于由0.3g氢氧化钾和25ml水构成的溶液,并于100℃及搅拌下,分若干加入1.6g高锰酸钾。颜色退去后,从热混合物中吸滤掉形成的二氧化锰,并且热水洗两遍,滤液真空浓缩到1/3体积,用浓盐酸水溶液调节到PH为1,并真空浓缩;残余物用无水乙醇处理并滤除不溶物。由滤液得到0.73g产物,m.p.157℃。
e)3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(甘氨酸乙酯)酰胺将0.58g(2.3mmol)上述羧酸悬浮于100ml无水四氢呋喃中,之后,于20℃搅拌下加入322mg(2.3mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐、0.64ml(5mmol)N-乙基吗啉、350mg(2.6mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和537mg(2.6mmol)N,N’-二环己基碳化二亚胺,然后,混合物于20℃搅拌48小时。滤除不溶物并真空浓缩滤液;残余物溶于乙酸乙酯并滤除不溶物;滤液与100ml饱和碳酸氢钠水溶液一起搅拌,将有机相干燥并真空浓缩;残余物用二异丙醚结晶。得到0.45g无色晶状产物,m.p.80-82℃。
f)将0.4g(1.2mmol)上述酯加到50ml1.5N氢氧化钠的甲醇溶液中,并将这种混合物于20℃搅拌30分钟。然后,真空浓缩,将残余物溶于50ml水中,用浓盐酸水溶液将混合物调节到PH为1,滤除少量不溶物,真空浓缩滤液,残余物用50ml无水乙醇处理;过滤该混合物,浓缩滤液并用乙醚使之结晶。得到0.32g标题化合物,m.p.163-165℃(有气体挥发出)。
实施例24-氯-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)4-氯-2-羟甲基-3-甲氧基吡啶将30g(173mmol)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶N-氧化物(参见实施例1a)溶于100ml冰醋酸中,之后,于80℃搅拌下,将150ml乙酸酐滴加入,并将混合物于110℃搅拌2小时。之后,将混合物冷却到80℃,并滴加200ml甲醇;然后将混合物加热沸腾15分钟,冷却后,真空浓缩;残余物溶于甲醇中,并让混合物流入300ml1.5N氢氧化钠的甲醇溶液中,该混合物于20℃搅拌30分钟,并真空浓缩;将残余物溶于水中,并用二氯甲烷将这种混合物萃取三遍,干燥和浓缩有机相;残余物用石油醚结晶。得到23g产物,m.p.64-66℃。
b)4-氯-3-甲氧基吡啶-2-甲酸将8.65g(50mmol)上述醇溶于由0.8g氢氧化钾和60ml水构成的混合物,之后,于60℃搅拌下,分若干份加入高锰酸钾直至不再腿色为止(12g,75mmol)。于60℃保持1小时后,吸滤出二氧化锰,然后用热水洗涤,将滤液真空浓缩到200ml,冷却下用浓HCl水溶液将pH调至1。研磨后,在冷却下结晶析出产物。通过用石油醚处理,从母液得到另外的产物。总量为4.2g,m.p.116-117℃(有气体挥发出)。
c)4-氯-3-甲氧基吡啶-2-甲酸(甘氨酸乙酯)酰胺将4.7g(25mmol)上述羧酸悬浮于200ml无水二氯甲烷中,之后,于20℃搅拌下顺序加入3.5g(25mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐,6.4ml(50mmol)N-乙基吗啉、3.8g(28mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和5.15g(25mmol)N,N’-二环己基碳化二亚胺,然后,混合物于20℃搅拌下20分钟。滤除不溶物,有机相与碳酸钠饱和水溶液一起摇动,干燥并真空浓缩;使用乙酸乙酯在硅胶上层析残余物(6g油),得到5.4g油状产物。
d)通过水解上述乙酯得到标题产物。为此,将0.7g(2.6mmol)这种酯溶于50ml甲醇/水(3∶1)中,之后,于20℃搅拌下,加入170mg(7mmol)氢氧化锂。30分钟后,真空浓缩混合物;用浓盐酸水溶液使残余物的PH为1,并将该混合物真空浓缩;残余物用无水乙醇处理两遍并浓缩乙醇相;残余物用热乙酸乙酯处理,并用油泵抽真空干燥无定形残余物。得到0.31g标题化合物。
实施例34-丁氧基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺m.p.137-139℃(有气体逸出,使用四氢呋喃)。
按类似方式制备实施例4-16实施例43,4-二甲氯基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例53-乙氧基-4-(3-甲氧基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例6
4-己氧基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例73-甲氧基-4-(3-甲基-1-丁氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例84-(4-氟苄氧基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例93-甲氧基-4-(4-三氟甲基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例103-甲氧基-4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例114-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁氧基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例124-(3-甲氧基苄氧基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例133-乙氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例144-丁氧基-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例15
3-甲氧基-4-((苯氧基乙基)氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例163-乙氧基-4-苄氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例173,6-二甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)3,6-二甲氧基-2-甲基吡啶N-氧化物将1.15g(50mmol)钠溶于100ml无水甲醇中,之后,于20℃搅拌下,加入7.4g(40mmol)3-甲氧基-2-甲基-6-硝基吡啶N-氧化物。然后,将混合物加热回流3小时,冷却后真空浓缩;残余物溶于水,并将混合物用二氯甲烷萃取;干燥和浓缩有机相,残余物用二异丙基醚结晶。得到7g产物,m.p.63-65℃b)3,6-二甲氧基-2-羟甲基吡啶按实施例1C)类似方式,使7g(41.4mmol)上述化合物与冰醋酸/乙酸酐反应,用1.5N氢氧化钠甲醇溶液水解所得乙酸酯,得到5.6g油状产物,该产物在C)中进一步反应。
c)3,6-二甲氧基吡啶-2-甲酸将5.6g(33mmol)上述化合物和2.4g氢氧化钾溶于150ml水中,之后,于60℃搅拌下,分若干份加入15g(100mmol)高锰酸钾。然后,吸滤出形成的二氧化锰,并用热水洗两遍;合并的水相浓缩到100ml,在冰冷却下用浓盐酸水溶液调节到PH为1,真空浓缩;用乙酸乙酯和乙醇处理残余物,从该混合物中滤掉不溶物,真空浓缩滤液。用乙醚结晶残余物。得到4g产物,m.p.131-132℃(有气体逸出)。
d)3,6-二甲氧基吡啶-2-甲酸(甘氨酸乙酯)酰胺将2,2g(12mmol)上述羧酸悬浮于300ml无水二氯甲烷中,之后,搅拌下加入1.68g(12mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐、3.25ml(25mmol)N-乙基吗啉、1.62g(12mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和5.2g(12mmol)N-环己基-N’-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基对甲苯磺酸盐(CMC),然后将混合物于20℃搅拌20小时。之后,滤出少量不溶物,滤液与水一起摇动一次,再与饱和碳酸氢钠水溶液一起摇动;将有机相干燥并真空浓缩,残余物用二异丙基醚结晶。得到2g产物,m.p.93-95℃。
e)通过用溶于60ml甲醇/水(3∶1)中的120mg氢氧化钠水解0.6g(2.24mmol)上述乙酯得到标题化合物。真空浓缩后,酸化残余物,并于20℃用四氢呋喃萃取;真空浓缩滤液,用乙醚结晶黄色的树脂状残余物。得到0.14g标题化合物,m.p.130℃(分解),它是强疏水性的。然后,将得自浓缩的反应混合物的残余物用每次50ml热丙酮萃取三遍,并用乙醚结晶浓缩残余物。另外得到0.35g标题化合物,m.p.155℃(分解)。
实施例183,5-二乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例19
3-甲氧基-6-(3-甲基-1-丁氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺m.p.105-107℃(使用盐酸水溶液,PH3-4)实施例203-苄氧基-4-(3-乙氧基丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺m.p.118-120℃(使用丙酮)按照1H-NMR,该产物含有约15%3-羟基衍生物。
实施例213-苄氧基-4-己氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺m.p.130-132℃(盐酸水溶液)实施例226-(2-丁氧基乙氧基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例236-((2-环己基)乙基)氧基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺m.p.70℃起(从50℃起熔结,使用盐酸水溶液,PH3)实施例243-乙氧基-6-甲基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例256-苄氧基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氧酰胺实施例26
3-苄氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺m.p.142-144℃实施例27.13-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺无定形物质,其制法是水解3-甲氧基吡啶-2-甲酸(甘氨酸乙酯)酰胺,m.p.141-142℃(有气体逸出,使用乙醚)。
这种乙酯是通过催化氢化4-氯-3-甲氧基吡啶-2-甲酸(甘氨酰乙酯)酰胺(见实施例2C)得到的,后者是由4-氯-3-甲氧基吡啶-2-甲酸(m.p.119-120℃,由4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶N-氧化物与乙酸酐/冰醋酸反应、随后氧化2-羟甲基吡啶衍生物得到)(见实施例2a,b)和甘氨酸乙酯盐酸盐得到的。
实施例27.23-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺酸盐酸盐a)4-氯-3-甲氧基吡啶-2-甲酸(甘氨酸苄基酯)酰胺按实施例90a)的类似方式,由4-氯-3-甲氧基-2-甲酸(见实施例2b)、甘氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐、N-乙基吗啉、1-羟基-1H-苯并三唑和CMC制备,m.p.57-58℃。
b)在氢化反应器中,使用披钯木炭(10%),在甲醇/四氧呋喃(1∶1)中氢化上述产物得到标题化合物。除掉催化剂和脱除溶剂之后,用丙酮结晶产物,m.p.168℃(起泡)。
实施例28
3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例293-丙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例303-丁氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)3-正丁氧基吡啶-2-甲酸于20℃搅拌下,将6g(150mmol)NaH(60%,于矿物油中)分若干份加到9.8g(70mmol)溶于150mlN,N-二甲基乙酰胺中的3-羟基吡啶-2-甲酸中。30分钟后,滴加15ml(140mmol)丁基溴,混合物于95-125℃加热2.5小时。冷却之后,混合物经真空浓缩、用碳酸氢钠水溶液处理并用二氯甲烷萃取;干燥之后,使用乙酸乙酯在硅胶上层析纯化残余物。
将由此得到的13g油状产物引入250ml 1.5N氢氧化钠的甲醇溶液中,然后于20℃将混合物搅拌30分钟并真空浓缩,将残余物溶于200ml水中,并将该混合物用二氯甲烷萃取,水相用浓盐酸水溶液调节到PH为1;在真空中进行浓缩,残余物用乙酸乙酯萃取,再用无水乙醇萃取。浓缩得到的溶液,并用丙酮结晶残余物。得到9.3g产物(m.p.93-95℃),按照1H-NMR测定,该产物仍含有约20%3-羟基吡啶-2-甲酸。
b)于20℃搅拌下,将2.8g(20mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐、5.2ml(40mmol)N-乙基吗啉、2.7g(20mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和3.0ml(20mmol)N,N’-二异丙基碳化二亚胺加入到4g(20mmol)溶于200ml无水四氢呋喃和100ml无水乙腈中的上述产物,然后将混合物于20℃搅拌20小时。
处理(用碳酸氢钠溶液处理,脱除析出的二异丙基脲)之后,经硅胶层析(乙酸乙酯/正庚烷,再用纯乙酸乙酯)得到3.5g油状产物,它仍含有N,N’-二异丙基脲。
于20℃搅拌下,将该混合物引入150ml1.5N氢氧化钠的甲醇溶液中,并将整个混合物搅拌30分钟。
之后,将得到的混合物真空浓缩,残余物溶于水中;这种混合物再用200ml二氯甲烷萃取,用浓盐酸水溶液将水相调节成pH为1;残余物用无水乙醇处理,再用N,N’-二甲基甲酰胺处理,过滤各萃取液以除去不溶物,然后浓缩,每种残余物用乙酸乙酯结晶。由乙醇相得到1.65g标题化合物(按照1H-NMR测定稍有污染,m.p.170℃,有气体逸出),由二甲基甲酰胺相又得到0.63g标题化合物(m.p.182℃,有气体逸出)。
实施例313-(4-氯苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)3-(4-氯苄氧基)吡啶-2-甲酸4-氯苄基酯按照实施例30a)的类似方式,用溶于N,N-二甲基乙酰胺中的5.2g(约130mmol,60%)氢化钠和19.3g(120mmol)4-氯苄基氯对8.4g(60mmol)3-羟基吡啶-2-甲酸进行烷基化(3小时,110℃)。真空浓缩和用碳酸氢钠溶液萃取后,用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上纯化残余物,并用二异丙醚由合适的级分结晶出14.8g产物,m.p.92-94℃。
b)3-(4-氯苄氧基)吡啶-2-甲酸用200ml1.5N氢氧化钠的甲醇溶液水解9.7g(25mmol)上述酯(24小时,20℃)。处理(浓缩,残余物溶于水中,用二氯甲烷萃取和酸化)后,得到6.5g产物,m.p.144℃(使用水,分解)。
c)3-(4-氯苄氧基)吡啶-2-甲酸(甘氨酸乙酯)酰胺按照实施例17d)的类似方式,使3.2g(12mmol)上述吡啶-2-甲酸与1.7g(12mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐、1.62g(12mmol)1-羟基-1(H)-苯并三唑、3.3ml(25mmol)N-乙基吗啉和5.2g(12mmol)N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基对甲苯磺酸盐反应。处理后,用二异丙基醚结晶出3.0g产物。m.p.106-108℃。
d)水解上述乙酯得到标题化合物。
将120mg(5mmol)氢氧化锂加到0.9g(2.5mmol)该乙酯溶于60ml甲醇/水(3∶1)溶液中,混合物于20℃搅拌1小时。之后,将其真空浓缩,所得水相调节到PH为3,吸滤出所得沉淀,水洗和真空干燥。得到0.52g标题化合物,m.p.155-157℃。
实施例323-(3-甲氧基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)3-(3-甲氧基苄氧基)吡啶-2-甲酸3-甲氧基苄基酯按照实施例38a)类似方式,由8.4g(60mmol)3-羟基吡啶-2-甲酸和3-甲氧基苄基氯反应,再在硅胶上层析,得到10g无色油状产物,后者可进行进一步反应。
b)3-(3-甲氧基苄氧基)吡啶-2-甲酸将10g上述酯在300ml1.5N氢氧化钠的甲醇溶液中水解。得到7.5g产物,m.p.147℃(分解,盐酸水溶液)。
c)3-(3-甲氧基苄氧基)吡啶-2-甲酸(甘氨酸乙酯)酰胺按照实施例31c),使3.2g(12mmol)上述羧酸反应。分离出3.6g油状粗产物,按照1H-NMR谱,该产物含有N-乙基吗啉。由该粗产物得到(从二异丙基醚/乙酸乙酯中)纯物质,m.p.135-137℃。
d)用0.4gNaOH的60ml甲醇溶液水解2.1g(6mmol)上述产物。酸化到PH为3之后,得到1.6g无色晶体形式的标题化合物,m.p.89-91℃(盐酸水溶液)。
实施例333-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺的钠盐a)3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-甲酸按照实施例30a)的类似方式,用NaH/2-苯基乙基溴的N,N-二甲基乙酰胺溶液烷基化8.4g(60mmol)3-羟基吡啶-2-甲酸。按照实施例30a)的类似方式,用氢氧化钠的甲醇溶液水解通过柱色谱法纯化后得到的10g油状产物。得到3g产物(m.p.145℃(起泡,丙酮)),按照1H-NMR谱分析,该产物含有约25%3-羟基吡啶羧酸。
b)3-((2-苯基乙基)氧基)吡啶-2-甲酸(甘氨酸乙酯)酰胺按照实施例30b)的类似方式,使2.9g上述化合物与甘氨酸乙酯盐酸盐、N-乙基吗啉、1-羟基-1H-苯并三唑和N,N-二环己基碳化二亚胺反应。处理之后,用乙酸乙酯在硅胶上层析粗产物。3-羟基吡啶-2-甲酸(甘氨酰乙酯)酰胺先作为付产物洗脱出,再用石油醚由合适的级分结晶;1.1g(m.p.86-88℃,在紫外光中为强荧光性)。之后,用二异丙醚由合适的级分结晶产物,得到1.7g产物,m.p.73-75℃。
c)通过用100ml1N氢氧化钠的甲醇溶液水解0.99g(3mmol)上述乙酯得到标题化合物。混合物于20℃搅拌1小时后,将其浓缩,残余物溶于少量水中;将得到的混合物用二氯甲烷萃取,并用冰冷却的同时酸化水相,用浓盐酸水溶液调节到PH为1,然后真空浓缩;残余物用四氢呋喃洗两遍,浓缩萃取液;将残余物溶于少量水/四氢呋喃(1∶1),并将252mg(3mmol)碳酸氢钠加到该溶液中。将这种混合物浓缩至干,残余物用无水乙醇结晶。得到0.38g标题化合物的钠盐,m.p.>300℃。
实施例343-(4-三氟甲基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺m.p.161-163℃(使用盐酸水溶液,PH3)实施例353-(4-异丙基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺钠盐。
m.p.108℃(分解,使用二异丙基醚)实施例363-(4-氟苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺m.p.135-138℃(使用盐酸水溶液,PH3-4)实施例373-(4-(2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)羰基)苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺m.p.168-170℃(使用二氯甲烷)按类似方式制备以下实施例38-64实施例383-(2,4-二氯苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例393-(3-氟苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例403-(3-氟苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例413-(3,4-二氯苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例423-(3-三氟甲基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例433-(4-三氟甲氧基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例443-(3-乙氧基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例453-(4-氰基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例463-((2-吡啶基甲基)氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺盐酸盐实施例473-((3-吡啶基甲基)氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺盐酸盐实施例483-((4-吡啶基甲基)氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺盐酸盐实施例493-((2-噻吩基甲基)氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺盐酸盐实施例503-(3,5-二甲氧基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例513-环己基氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例523-(3-苯基丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例533-(4-苯基丁氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例54
3-(((4-甲氧基-2-吡啶基)甲基)氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例553-(((4-乙氧基-2-吡啶基)甲基)氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例563-甲硫基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例573-苄硫基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例583-(3-氯苯氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例593-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例603-苯氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例613-丁氧基吡啶-2-甲酸L-丙氨酰胺实施例623-丁氧基吡啶-2-甲酸D-丙氨酰胺实施例633-苄氧基吡啶-2-甲酸β-丙氨酰胺实施例643-(3-甲基丁氧基)吡啶-2-甲酸L-亮氨酰胺实施例654-甲氧基异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺a)按照M.Suzuki等人,在Synthesis(1978,461)中介绍的方法制备1,2-二氢-4-羟基-1-氧代异喹啉-3-甲酸甲酯。
b)使用溶于甲醇/乙腈的(三甲基甲硅烷基)-重氮甲烷,由a)制得1,2-二氢-4-甲氧基-1-氧代异喹啉-3-甲酸甲酯,m.p.177-179℃(乙酸乙酯/庚烷)。
c)使用三氯氧化磷,由b)得到1-氯-4-甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯,m.p.108℃(乙酸乙酯)。
d)使用氢/pd/c,由c)得到4-甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯,m.p.129℃(使用甲基叔丁基醚)。
e)通过水解,由d)得到4-甲氧基异喹啉-3-甲酸,m.p.185-189℃(使用盐酸水溶液)。
f)使用甘氨酸甲酯盐酸盐、DCC、HOBT、THF和NEM,由e)得到4-甲氧基异喹啉-3-甲酸(甘氨酸甲酯)酰胺油状物(粗产物)。
g)水解上述甲酯得到标题化合物,m.p.147℃(使用盐酸水溶液)。
按照类似方式,分别由相应的异喹啉-3-甲酸或其5,6,7,8-四氢衍生物得到实施例66-76
实施例664-乙氧基异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺实施例674-丙氧基异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺实施例684-(3-甲基丁氧基)异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺实施例694-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺实施例704-(3-甲基丁氧基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺实施例714-乙氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺实施例724-苄氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺实施例734-苄氧基异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺实施例744-(3-甲氧基苄氧基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺实施例75
7-溴-4-甲氧基异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺实施例767-甲氧基-4-甲氧基异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺实施例773-甲氧基-6-((3-甲基丁氧基)甲基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例783-甲氧基-6-((环己基氧基)甲基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例793-甲氧基-6-苄氧基甲基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺按照方案1,2和3介绍的方法制备实施例80-91。
实施例805-羧基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺使用50ml 1N NaOH的甲醇溶液于20℃水解270mg得自实施例81的标题化合物30分钟后,真空浓缩混合物,残余物溶于50ml水,用乙醚萃取该溶液,水相用浓盐酸水溶液调节到PH为1,然后真空浓缩;使用乙酸乙酯,从残余物中共沸脱除水份,残余物用乙醇处理,并浓缩该混合物;残余物用乙醚结晶。得到230mg标题化合物,m.p.173℃(有气体逸出,于170℃开始熔结),按照1H-NMR谱,它还含有约20%杂质。
使用50mg1.5NNaOH的甲醇溶液水解0.45g5-((1-丁氧基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((1-丁氧基)羰基)甲基)酰胺[m.p.80-81℃使用石油醚)]也得到标题化合物。得到0.23g标题化合物,m.p.198-200℃(使用乙醇相,其残余物浓缩后用乙醚结晶)。按照1H-NMR谱和MS分析,该物质含有约5-10%其乙酯。
以类似方式得到2-羧基-3-甲氧基吡啶-5-甲酸甘氨酰胺,m.p.65℃起(45℃起熔结,起泡,使用乙醚,吸湿)。
实施例815-甲氧基羰基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)5-甲氧基羰基吡啶-2-甲酸1-氧化物将12g(60mmol)吡啶-2,5-二甲酸二甲酯悬浮于30ml冰醋酸中,之后,于20℃搅拌下加入13ml过氧化氢(35%)。然后,将混合物加热到100℃(内温),同时进行搅拌,于50℃形成透明溶液。混合物于100℃搅拌90分钟后,让其冷却到20℃,吸滤出晶体沉淀,并用水洗涤;干燥后,得到7.5g产物,m.p.160℃(分解)。
b)3-氯吡啶-2,5-二甲酸二甲酯将17ml亚硫酰氯、35ml无水氯仿和1.5mlN,N-二甲基甲酰胺加热到60℃,同时进行搅拌,然后在该温度下分若干份加入7.5g上述产物。混合物于60℃再搅拌60分钟,冷却后,真空蒸掉溶剂和过量试剂,残余物中加二氯甲烷,吸滤出N,N-二甲基甲酰胺·HCl复合物,并用二氯甲烷洗涤。冷却的同时,将15ml三乙胺和10ml甲醇加到母液中,并将混合物搅拌30分钟。真空蒸发浓缩后,将残余物溶于50ml水中,然后将该混合物用3份二氯甲烷萃取;干燥并浓缩有机相,用正庚烷和正庚烷乙酸乙酯(3∶1)在硅胶上层析残余物。用石油醚、由合适的级分结晶出5.3g产物,m.p.36-38℃。
c)3-甲氧基吡啶-2,5-二甲酸将53g(0.231mol)上述二酯溶于500ml甲醇中,之后于20℃搅拌下,加入150ml(0.81mol)甲醇钠(30%,于甲醇中),由此温度升到30℃。加热回流混合物4.5小时,于20℃加入300ml水,然后将混合物于35℃搅拌30分钟。真空蒸掉过量乙醇,冷却的同时,用半浓盐酸水溶液将水相调节到PH为2,吸滤出无色晶体产物并干燥。得到49g,m.p.185℃(有气体逸出);255℃(分解)。
d)3-甲氧基吡啶-2,5-二甲酸二甲酯,参见实施例90a)e)5-甲氧基羰基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸该化合物作为与异构单甲酯(参见实施例90a)的混合物,由3.4g(15mmol)的上述二酯通过氢氧化钠的甲醇(0.54gNaOH(13.5mmol))稀溶液水解而得到。除了0.8g未反应的二酯之外,还得到1.8g单酯混合物,m.p.152℃。
f)5-甲氧羰基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸(甘氨酸苄酯)酰胺类似实施例90b),在N-乙基吗啉、1-羟基-1H-苯并三唑和CMC的存在下,将1.8g上述混合物与2.9g(8.6mmol)甘氨酰苄酯对甲苯磺酸盐缩合。处理之后,将2.3g油状混合物在使用二氯甲烷(在至多2%甲醇的存在下)的硅胶柱上层析。得到0.82g产物,m.p.108℃。亦可离析得0.6g油状异构体。
g)标题化合物可通过将650mg上述苄酯溶于100ml四氧呋喃/甲醇(1∶1)中,并在氢化器中使用Pd/C对其加氢化而得到。在将催化剂吸滤出后,立即浓缩滤液,残余物用二乙醚结晶。得到380mg无色晶体状产物,m.p.158-160℃。
实施例825-(3-戊氧基)羰基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例835-环己氧基羰基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例845-(正丁基氨基羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例855-(2-甲基-2-丁基氨基羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例86
5-(环己基氨基羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)5-(环己基氨基羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸类似实施例90b),该产物由5-羧基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸和环己胺得到,m.p.155℃(在80℃熔结,使用盐酸溶液提纯)。
b)5-(环己基氨基羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸(甘氨酸乙酯)酰胺类似实施例90C),该产物由上述化合物得到,m.p.187-188℃(使用乙醚)。
c)无色晶体状标题化合物以类似实施例90C)的方法将上述化合物水解而得,m.p.110℃(起泡沫,在240℃变成深黑色)。
实施例875-(环己基氨基羰基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例885-((2-苯乙基)氨基羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例895-((+)-脱氢枞酸基氨基羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)5-((+)-脱氢枞酸基氨基羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸按实施例90a)类似方式,该树脂状产物由5-羧基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸和(+)-脱氢枞酸基胺得到。
b)5-((+)-脱氢枞酸基氨基羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸(甘氨酸乙酯)酰胺类似实施例90C),该产物由上述化合物得到,m.p.由150℃开始起泡(在120℃熔结,使用乙醚)C)标题化合物以类似实施例90d)的方法将上述化合物水解而得,m.p.215℃(在150℃熔结,使用盐酸水溶液)。
实施例905-((2-(4-氟苯基)乙基)氨基羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)5-羧基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯将10g(50.7mmol)3-甲氧基吡啶-2,5-二甲酸(实施例81C)悬浮于150ml无水甲醇中,然后,加入2ml浓硫酸,将混合物回流加热3小时。真空蒸去一半甲醇,将残液引入400ml冰水中;吸滤出晶体残余物,用水洗涤;将残余物溶于饱和的碳酸氢钠水溶液中,将混合物每次用80ml二氯甲烷萃取二次;将碳酸氢盐相边冷却,边用半浓盐酸水溶液调节至PH为1,吸滤出沉淀产物。得到5g无色结晶状物质,m.p.196~197℃。由二氯甲烷相得到1.7g二甲酯,m.p.53~55℃(使用石油醚提纯)。
b)5-(((2-(4-氟苯基)乙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸将3.2g5-羧基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯悬浮于300ml无水二氯甲烷中,然后,在20℃边搅拌边依次加入2.0ml(15mmol)2-(4-氟苯基)-乙胺,1.95ml(15mmol)N-乙基吗啉,2.2g(16.5mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和6.35g(15mmol)N-环己基-N’-(2-吗啉乙基)碳化二亚胺甲基对甲苯磺酸盐,摇动混合物24小时。滤出未溶解物,分别用碳酸氢钠水溶液,1N盐酸和水萃取有机相各三次,然后干燥并浓缩有机相。得3.7g甲酯,m.p.168~169℃,再将其引入150ml1.5N NaOH的甲醇溶液。30分钟后,浓缩混合物,并将其溶于100ml水中,将此混合物用浓盐酸调节PH至1;吸滤出结晶沉淀,用水洗涤并干燥。得3.4g产物,m.p.110℃(起泡,于75℃熔结)C)5-(((2-(4-氟苯基)乙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸(甘氨酸乙酯)酰胺与实施例90a)相类似,将3.2g(10mmol)上述化合物与1.4g(10mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐,N-乙基吗啉,1-羟基-1H-苯并三唑和CMC反应。类似的处理结果后,用二异丙醚结晶得2.8g无色结晶产物,m.p.170~171℃。
d)标题化合物由将1.0g上述甘氨酸乙酯于20℃在1.5NNaOH的甲醇溶液中水解而得到。0.95g产物由PH为3的水介质中结晶析出,m.p.206℃(起泡)。
实施例915-((2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例92至105由相应的式Ⅱ的取代吡啶-2-甲酸衍生物和甘氨酸乙酯盐酸盐,并由随后对甘氨酸乙酯盐酸盐,并由随后对甘氨酸乙酯化合物的水解而得到。
实施例925-氯-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例935-氯-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例945-环己氧基甲基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例955-(3-甲基丁基)氧基甲基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例96
5-苄氧基甲基-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例973-((环己基)甲氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例983-((2-环己基)乙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例993-((3-环己基)丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1003-(3-甲基丁氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1013-己氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1023-(4-乙基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1033-(4-丙基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1043-(4-丁基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1053-(4-叔丁基苄氧基吡啶)-2-甲酸甘氨酰胺实施例106至188的制备类似实施例80至91
实施例1065-甲氧基羰基-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2,5-二甲酸类似实施例81C),将3.5g(146mmol)钠溶于350ml2-甲基-1-丙醇(异丁醇)中,然后,于20℃一边搅拌,一边将13.7g(55mmol)3-氯吡啶-2-甲酸乙酯5-甲酸甲酯(类似实施例81b)制得)加入。然后于80℃将混合物搅拌90分钟,然后,冷却后真空浓缩;将残余物引入200ml1NNaOH甲醇溶液中,并于20℃搅拌混合物。15分钟后,溶液变得混浊。直到溶液变清,加入水,搅拌1小时,然后真空浓缩;用盐酸使水溶液酸化,并吸滤出结晶状产物,洗涤和干燥,得10.6g二甲酸,m.p.192℃(分解)。
b)3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2,5-二甲酸二甲酯在酯化条件(甲醇/硫酸)下由上述二甲酸反应,并进行处理(用水洗涤和用乙酸乙酯萃取)后,得到油状产物。
c)5-甲氧基羰基-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-甲酸(甘氨酸苄酯)酰胺将溶于50ml甲醇的0.48g(12mmol)NaOH加入25ml甲醇中的3.2g(12mmol)上述二酯中,于65℃搅拌混合物90分钟。然后一边冷却,一边用稀盐酸酸化混合物,并从甲醇中真空吸滤。如此获得的2.5g(10mmol)单酯混合物以类似实施例90b)的方式在20℃于250ml二氯甲烷中、与3.4g(10mmol)甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、1.4g(10mmol)1-羟基-(1H)-苯并三唑、2.6ml(20mmol)N-乙基吗啉和4.3g(10mmol)CMC一起搅拌24小时。
吸滤出未溶物质,滤液用碳酸氢钠水溶液、稀盐酸和水萃取;干燥和浓缩有机相,残留物用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶柱上层析。从合适的级分得到0.8g无色产物,m.p.103-105℃。也得到1.1g树脂状异构产物。
d)将0.7g上述化合物溶于100ml四氢呋喃/甲醇(1∶1)中,并在氢化器中使用碳上的Pd(10%)加氢而获得标题产物。然后吸滤去催化剂,浓缩滤液;残余物用二异丙醚结晶,得0.45g标题化合物,m.p.约70℃(起泡沫)。
异构化合物用类似的方式得到,m.p.约60℃(起泡沫,使用二异丙醚)。
实施例1075-乙氧基羰基-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1085-甲氧基羰基-3-(3-甲基-1-丁氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1095-乙氧基羰基-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1105-乙氧基羰基-3-(1-丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1115-乙氧基羰基-3-(1-丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1123-苄氧基-5-乙氧基羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1133-(4-氯苄氧基)-5-乙氧基羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1145-乙氧基羰基-3-(4-氟苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1155-乙氧基羰基-3-(4-三氟甲基-苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1165-乙氧基羰基-3-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1175-乙氧基羰基-3-(4-(2-丙基)苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1183-(4-乙氧基苄氧基)-5-乙氧基羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1195-乙氧基羰基-3-(3,4-二甲氧基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1205-乙氧基羰基-3-(2-(4-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1215-乙氧基羰基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1223-环己氧基-5-乙氧基羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1235-乙氧基羰基-3-(萘基-2-甲氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1245-乙氧基羰基-3-(萘基-1-甲氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1255-羧基-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺标题化合物如下制得将0.3g实施例106的标题化合物于20℃在50ml氢氧化钠的甲醇水溶液中水解。然后真空浓缩该混合物,并用乙醚萃取;在冷却的同时,用盐酸水溶液酸化水相,浓缩水相,用乙酸乙酯共沸脱水,用丙酮处理残余物;浓缩溶液,用石油醚结晶残余物。得0.27g产物,m.p.80℃(起泡)。
实施例1265-羧基-3-(3-甲基-1-丁氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1275-羧基-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1285-羧基-3-丙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1295-羧基-3-(2-丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1303-苄氧基-5-羧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1315-羧基-3-(4-氯苄氧基)-2-甲酸甘氨酰胺实施例1325-羧基-3-(4-氟苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1335-羧基-3-((4-三氟甲基)苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1345-羧基-3-((4-三氟甲氧基)苄氧基)-2-甲酸甘氨酰胺实施例1355-羧基-3-(4-(2-丙基)苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1365-羧基-3-(4-乙氧基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1375-羧基-3-(3,4-二甲氧基苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1385-羧基-3-(2-(4-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1395-羧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1405-羧基-3-环己氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1415-羧基-3-(萘基-2-甲氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1425-羧基-3-(萘基-1-甲氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1435-(3-戊氧基)羰基-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1445-(3-戊氧基)羰基-3-(3-甲基-1-丁氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1453-乙氧基吡啶-5-(3-戊氧基)羰基-2-甲酸甘氨酰胺实施例1465-(3-戊氧基)羰基-3-丙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1475-(3-戊氧基)羰基-3-(2-丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1483-苄氧基-5-(3-戊氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1493-(4-氯苄氧基)-5-(3-戊氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1503-(4-氟苄氧基)-5-(3-戊氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1515-(3-戊氧基)羰基-3-((4-三氟甲基)苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1525-(3-戊氧基)羰基-3-((4-三氟甲氧基)苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1535-(3-戊氧基)羰基-3-(4-(2-丙基)苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1543-(4-乙氧基苄氧基)-5-(3-戊氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1553-(3,4-二甲氧基苄氧基)-5-(3-戊氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1563-(2-(4-氟苯基)乙氧基)-5-(3-戊氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1575-(3-戊氧基)羰基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1583-环己氧基-5-(3-戊氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1593-(萘基-2-甲氧基)-5-(3-戊氧基)羰基吡啶-2-甲酸氨酰胺实施例1603-(萘基-1-甲氧基)-5-(3-戊氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1615-(4-庚氧基)羰基-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1625-(4-庚氧基)羰基-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1633-苄氧基-5-(4-庚氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1643-(4-氯苄氧基)-5-(4-庚氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1653-(4-氟苄氧基)-5-(4-庚氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例166
5-(4-庚氧基)羰基-3-(4-(2-丙基)苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1673-(2-甲基-1-丙氧基)-5-(5-壬氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1683-苄氧基-5-(5-壬氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1693-(4-氟苄氧基)-5-(5-壬氧基)羰基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1705-(5-壬氧基)羰基-3-(4-(2-丙基)苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1715-牻牛儿基氧基羰基-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1723-苄氧基-5-(牻牛儿基氧基羰基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1733-(4-氯苄氧基)-5-(牻牛儿基氧基羰基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1743-(4-氟苄氧基)-5-(牻牛儿基氧基羰基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1755-牻牛儿基氧基羰基-3-(2-丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1765-法呢基氧基羰基-3-(2-丙氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1773-苄氧基-5-(法呢基氧基羰基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1785-法呢基氧基羰基-3-(4-氟苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1795-法呢基氧基羰基-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1803-甲氧基-5-(视黄基氧基羰基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1813-乙氧基-5-(视黄基氧基羰基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1823-(2-丙氧基)-5-(视黄基氧基羰基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例183
3-苄氧基-5-(视黄基氧基羰基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1843-(4-氟苄氧基)-5-(视黄基氧基羰基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1853-(3-甲氧基苄氧基)-5-(视黄基氧基羰基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1865-苄氧基羰基-3-(4-(2-丙氧基)苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1875-苄氧基羰基-3-(4-氟苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1885-丁氧基羰基-3-苄氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1895-(((4-乙氧基苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基羰基-2-甲酸甘氨酰胺,与实施例191相类似。
实施例1905-(((4-乙氧基苯基)氨基)羰基)-3-苄氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例191
5-(((4-(1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺a)5-(((4-(1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯与实施例90b)相类似,将3.2g(15mmol)5-羧基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(参见实施例90a))与2.5g(15mmol)4-正丁氧基苯胺及上述实施例90b)所述的试剂反应,使用乙醚结晶,得到3.9g产物,m.p.138~141℃。
b)5-(((4-(1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸将3.2g上述酯于20℃用100ml1.5N NaOH的甲醇溶液水解。从盐酸水溶液中得到2.7g产物,m.p.128~130℃,120℃起熔结。
c)5-(((4-(1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-((己氧羰基)甲基)酰胺将2.7g(7.8mmol)上述吡啶-2-甲酸于20℃与1.1g(7.8mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐,3.0ml(23.4mmol)的N-乙基吗啉,1.2g(8.6mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和3.3g(7.8mmol)CMC一起在500ml无水二氯甲烷中搅拌24小时。
滤去不溶物,依次每次用200ml水、碳酸氢钠溶液、1N盐酸和水萃取有机相,用硫酸镁干燥,真空浓缩;用乙醚结晶残余液,得2.4g产物,m.p.193-195℃。
d)上述标题化合物如下制得将1.0g上述甘氨酸酯于20℃在100ml1.5N氢氧化钠的甲醇溶液中水解。30分钟后,真空浓缩混合液,将残液溶于水;用乙醚萃取溶液,水溶液用盐酸调节至PH为3。当溶液用冰冷却时,结晶出390mg标题化合物,m.p.230℃,于193℃熔结。
实施例1925-(((4-(1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)-3-(4-氟苄氧基)吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1935-(((4-(1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)-3-苄氧基吡啶-3-甲酸甘氨酰胺实施例1943-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2,5-二甲酸二甘氨酰胺m.p.103~105℃(使用乙酸乙酯)实施例1955-(N,N-二乙基氨基羰基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺,无定形物,使用N,N-二乙胺,类似实施例223的方式制备。
实施例1965-(N-苄基-N-甲基氨基羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例197
5-法呢基氧基羰基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1985-牻牛儿基氧基羰基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例1995-(法呢基氧基甲基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例2005-(法呢基氧基甲基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例2015-视黄基氧基甲基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例2025-视黄基氧基甲基-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甘氨酰胺实施例203N-(羧甲基)-4-甲氧基肉啉-3-羧酰胺实施例204至209以类似实施例191的方式制备实施例2045-(((4-1-己氧基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺a)5-(((4-(1-己氧基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基-2-甲酸甲酯,由5-羧基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯和4-己氧基苯胺制得,m.p.118-119℃(使用二乙醚)。
b)5-(((4-(1-己氧基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸,160-162℃,于148℃熔结,(使用盐酸水溶液/四氢呋喃)c)5-(((4-(1-己氧基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-((乙氧基羰基)甲基)酰胺以与实施例191c)的方式,由4.2g上述化合物制得。用乙酸乙酯结晶,得到4.0g产物,m.p.157-159℃。
d)标题化合物如下制得,将1.2g上述酯于20℃使用100ml1.5N氢氧化钠的甲醇溶液水解,真空浓缩后,用盐酸水溶液在水/四氢呋喃中酸化至PH为1;真空浓缩混合物,残液用丙酮结晶,得840mg产物,m.p.193-195℃。
实施例2055-(((4-(1-癸氧基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2065-(((4-(1-癸基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺a)5-(((4-(1-癸基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-((乙氧基羰基)甲基)酰胺是由5-(((4-正癸基苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸(m.p.160℃,分解)、使用盐酸水溶液/THF和甘氨酸乙酯盐酸盐制得,m.p.155-157℃(使用二异丙醚)。
b)将1.5g上述酯在200ml1N氢氧化钠的甲醇溶液中水解,由盐酸/四氢呋喃中离析出1.4g标题化合物,m.p.195℃(分解)。
实施例2075-(((4-牻牛儿基氧基苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2085-(((4-(1-辛氧基)苯基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2095-(((3-(1-辛氧基)丙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2105-((1-丁氧基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2115-((1-己氧基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2125-((1-辛氧基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例213
5-((1-己-3-烯基氧基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2145-((1-癸氧基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2155-((1-十二烷氧基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2165-((1-十六烷氧基)甲基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2173-(4-(((+)-脱氢枞酸基氨基)羰基)苄氧基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺a)4-(((+)-脱氢枞酸基氨基)羰基)氯甲基苯由4-氯甲基苯甲酸和(+)-脱氢枞酸基胺制得,m.p.170-172℃(由乙酸乙酯/己烷(1∶1)结晶)。
b)3-(4-(((+)-脱氢枞酸基氨基)羰基)苄氧基)吡啶-2-甲酸N-((乙氧基羰基)甲基)酰胺,m.p.约80℃(无定形物,使用乙酸乙酯)。
c)标题化合物通过水解上述酯而得到,m.p.125℃(起泡,使用二异丙醚)。
实施例2183-甲氧基喹啉-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺a)2-乙酰基-3-羟基喹啉,由D.W.Bayne等人在J.Chem.Soc.Chem.Comm.1975,782公开(m.p.106℃,在盐酸水溶液提纯)。
b)2-乙酰基-3-甲氧基喹啉;使用丙酮中的碳酸钾/甲基碘,由a)制得,油状粗产物。
c)3-甲氧基喹啉-2-甲酸,使用在水/二噁烷中的次氯酸钾由b)制得,m.p.123℃(使用甲基叔丁基醚提纯)。
d)3-甲氧基喹啉-2-甲酸N-((甲氧基羰基)甲基)酰胺,使用DCC,HOBT,THF,NEM和甘氨酸甲酯盐酸盐由c)制得。
e)通过水解上述酯制得标题化合物,m.p.106℃(使用乙酸乙酯提纯)。
实施例2195-(((4-(1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)-3-氯吡啶-2-甲酸N-(羰甲基)酰胺a)5-羧基-3-氯吡啶-2-甲酸甲酯以类似实施例90a)的方式制备,m.p.182~184℃(使用盐酸水溶液)。
b)5-(((1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)-3-氯吡啶-2-甲酸甲酯由上述化合物、使用草酰氯和4-(1-丁氧基)苯胺制得,m.p.121-123℃(使用乙醚提纯)。
c)5-(((4-(1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)-3-氯吡啶-2-甲酸由水解b)的产物而得,m.p.163-164℃(使用盐酸水溶液)。
d)5-(((4-(1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)-3-氯吡啶-2-甲酸N-((乙氧基羰基)甲基)酰胺以与实施例90b)相类似的方式、通过缩合(N-乙基吗啉,1-羟基-1H-苯并三唑和CMC)由上述物质和甘氨酸乙酯盐酸盐而得到,m.p.177-179℃(使用乙醇)。
e)标题化合物通过水解上述酯而得到,m.p.190℃(分解,使用盐酸水溶液)。
实施例2203-(N-苄基-N-甲基氨基)-5-(((4-(1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺将0.5g(1.23mmol)实施例219的标题化合物在10mlN-苄基-N-甲基胺中先于100-110℃搅拌2小时,再于130℃继续搅拌2小时。混合物冷却后,将其引入100ml1N盐酸中,将半结晶的沉淀物收集于二氯甲烷中,滤去不溶物,结晶残液;得0.2g标题化合物,m.p.155-157℃。
实施例221
3-(N-苄基氨基)-5-(((4-(1-丁氧基)苯基)氨基)羰基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺将0.5g(1.23mmol)实施例219的标题化合物在10ml苄胺中先在120℃搅拌2小时,然后在135℃搅拌1.5小时。混合物冷却后,酸化,将树脂状沉淀溶于二氯甲烷中;干燥该溶液,浓缩,残液在使用乙酸乙酯(加入至多20%甲醇)的硅胶柱上层析,用二异丙醚由合适的级分结晶出0.1g标题化合物,m.p.185~190℃。
实施例2223-(4-氯苄氧基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺1-氧化物a)3-(4-氯苄氧基)吡啶-2-甲酸N-((乙氧基)甲基)酰胺1-氧化物将0.7g(2mmol)实施例31C)的化合物溶于二氯甲烷中,并与1.41g3-氯过苯甲酸反应。在混合物于20℃搅拌1小时后,通入氨水直至不再形成沉淀;滤去沉淀物,浓缩滤液,用二乙醚结晶油状残液,m.p.70-72℃。
b)通过水解0.3g上述化合物而得到0.18g标题化合物,m.p.206-208℃(于200℃熔结,使用盐酸水溶液)。
实施例2235-(((3-(1-丁氧基)丙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺
a)5-(((3-(1-丁氧基)丙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯将溶于四氢呋喃的1.7ml草酰氯(20mmol)和2滴N,N-二甲基甲酰胺于10℃一边搅拌,一边滴加入100ml无水四氢呋喃中的2.1g(10mmol)5-羰基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯中,将反应混合物于10℃搅拌30分钟,于20℃搅拌1小时。然后浓缩,残液溶于二氯甲烷;于0℃向溶液中加入溶于二氯甲烷的6.8ml(50mmol)三乙胺,再加入1.3g(1.5ml,10mmol)3-丁氧基丙胺。
30分钟后,使混合物升温至室温,用水、碳酸氢钠和1N盐酸水溶液提取;干燥和浓缩有机相,残液用二乙醚/(3∶1)结晶。得2.3g产物,m.p.51-53℃。
b)5-(((3-(1-丁氧基)丙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-((苄氧基羰基)甲基)酰胺将上述化合物用标准程序水解,将用油泵干燥得到的1.5g(5mmol)无定形5-(((3-(1-丁氧基)丙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、N-乙基吗啉、1-羟基-1H-苯并三唑和CMC(如上所述)反应。用丙酮结晶出1.42g产物,m.p.97-99℃。
C)将1.3g上述苄酯在加氢器中用Pd/C(10%)于100ml四氢呋喃/甲醇(1∶1)中加氢。用乙醚结晶出0.8g标题化合物,m.p.155-157℃。
实施例2245-(((3-(1-十二烷氧基)丙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺a)5-(((3-十二烷氧基丙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-((苄氧基羰基)甲基)酰胺以与实施例223的方式使用3-十二烷氧基丙胺制得,m.p.109~111℃(使用二异丙醚)。
b)将1.3g上述苄酯如223c)所述加氢。由石油醚提纯得0.9g标题化合物,m.p.120℃。
实施例2255-(((2-甲氧基乙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺标题化合物以类似实施例223的方式用2-甲氧基乙胺制备a)5-(((2-甲氧基乙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸,m.p.160-161℃(气体逸出,用乙酸乙酯提纯)b)5-(((2-甲氧基乙基)氨基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-((苄氧基羰基)甲基)酰胺通过使用二异丙基醚结晶得到,m.p.129-131℃。
c)标题化合物如上所述由苄酯得到,m.p.186-188℃(使用乙醚提纯)实施例226外消旋N-(3-苄氧基吡啶-2-羰基)丙氨酸,m.p.186~187℃(戊烷/乙酸乙酯提纯)实施例227N-(3-苄氧基吡啶-2-羰基)-L-苯基丙氨酸,m.p.100-101℃(使用戊烷/乙酸乙酯)实施例2285-((1-丁氧基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺三氟乙酸盐a)3-甲氧基吡啶-2,5-二甲酸二-(1-丁基)酯将5.0g3-甲氧基吡啶-2,5-二甲酸二甲酯(参见实施例90a))溶于100ml1-丁醇中,然后,加入1.5ml浓硫酸,混合物加热至沸腾2小时,同时部分溶解蒸发。当混合物冷却后,真空浓缩,残液溶于二氯甲烷中;该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液萃取,干燥和浓缩有机相。得6g油状粗产物。
b)双[5-((1-丁氧基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸]-Cu(Ⅱ)配合物将溶于10ml甲醇的6g(20mmol)上述产物加入在100ml甲醇中的4.8g(20mmol)Cu(NO3)2·3H2O中,混合物加热沸腾4小时。然后,冷却至0-5℃,吸滤出晶状沉淀,用二乙醚洗涤。得4.2g兰绿色晶状产物,m.p.267℃(分解)。
c)5-((1-丁氧基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸将4g上述铜配合物悬浮于75mll,4-二噁烷中,一边搅拌,一边通入H2S气体30分钟,通过Kiese lguhr吸滤出沉淀(CuS),然后用1,4-二噁烷洗涤(继续导入H2S不引起进一步沉淀);真空浓缩滤液。残余物用石油醚结晶,m.p.96~98℃。
d)5-((1-丁氧基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-((叔丁氧基羰基)甲基)酰胺将0.76g(3mmol)上述吡啶甲酸与0.52g(3mmol)甘氨酸叔丁酯盐酸盐、1.2ml(9mmol)N-乙基吗啉、0.45g(3.3mmol)1-羟基-(1H)-苯并三唑和1.3g(3mmol)CMC缩合。得0.8g产物,m.p.50-52℃(使用石油醚)。
e)标题化合物如下制得于20℃向二氯甲烷中的0.4g上述叔丁酯中加入2.7ml三氟乙酸。20小时后,真空浓缩混合物,得无色晶状强吸湿性的0.2g产物,产物由吸滤得到,在吸滤器上潮解。
实施例2295-乙氧基羰基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2303-甲氧基-5-((1-丙氧基)羰基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2315-((1-己氧基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例232
3-甲氧基-5-((1-戊氧基)羰基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2335-((1-庚氧基)羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2343-甲氧基-5-((1-辛氧基)羰基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例235-238以与实施例228类似的方式由3-(2-丙氧基)吡啶-2,5-二甲酸或相应的二烷基酯制备。
实施例2355-乙氧基羰基-3-(2-丙氧基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2365-((1-丁氧基)羰基)-3-(2-丙氧基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2375-((1-己氧基)羰基)-3-(2-丙氧基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2385-((1-辛氧基)羰基)-3-2-丙氧基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺实施例2395-羧基-3-(甲硫基)吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺二钠盐a)3-(甲硫基)吡啶-2,5-二甲酸搅拌下将4.6g(12mmol)3-氯吡啶-2,5-二甲酸二苄酯于20℃溶于30ml二甲基亚砜中,然后,加入5.0g(70mmol)硫代甲醇钠,此时温度升至80℃。反应混合物于140℃加热1小时,然后冷却,加入水,分离出油层,向DMSO相中加入浓盐酸(PH1),吸滤出沉淀产物。得到2.8g黄色晶状产物,m.p.223℃(分解)。
b)3-(甲硫基)吡啶-2,5-二甲酸二甲酯将50ml1,4-二噁烷、40ml四氢呋喃和0.5ml浓硫酸加入150ml甲醇中的2.8g上述化合物中,混合物回流加热2小时,这时形成溶液。溶液冷却后,真空浓缩,向残液中加入100ml碳酸氢钠水溶液;该混合物用二氯甲烷萃取,干燥和浓缩有机相。得1.4g黄色晶状产物,m.p.103-105℃。
C)5-甲氧基羰基-3-(甲硫基)吡啶-2-甲酸-Cu(Ⅱ)配合物使1.3g上述3-甲硫基吡啶-3,5-二甲酸二甲酯以类似实施例228b)的方式反应,得1.3g绿色/晶状产物,m.p.>330℃。
d)5-甲氧基-3-(甲硫基)吡啶-2-甲酸使1.3g上述化合物以类似实施例228C)的方式反应,得0.72g产物,m.p.183-185℃。
e)5-甲氧基羰基-3-(甲硫基)吡啶-2-甲酸N-(((1-丁氧基)羰基)甲基)酰胺该化合物通过将0.68g(3mmol)上述吡啶甲酸与0.91g(3mmol)甘氨酸1-丁酯对甲苯磺酸盐、1-羟基-1H-苯并三唑、N-乙基吗啉和CMC缩合而得。得到0.55g淡黄色产物,m.p.47-49℃(石油醚)。
f)标题化合物通过0.45g(1.3mmol)上述酯用50ml1NNaOH(甲醇)溶液水解而得。30分钟后,浅黄色溶液变混浊。2小时后,吸滤出沉淀,用甲醇洗涤2次,真空干燥。得0.32g标题化合物,m.p.345℃(分解)。
权利要求
1.一种式Ⅰ所示的化合物及其药理活性盐 其中Q是O、S、NR’或一个键,X是O或S,Y是C-R3,或者如果R1和R2成环,Y是N或CR3,m是0或1,A是(C1-C4)亚烷基,它可非强制性地被一种或两种下列取代基取代卤,氰基,硝基,三氟甲基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)羟烷基,(C1-C6)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、特别是(C1-C8)氟代烷氧基、(C1-C8)氟代链烯基氧基、(C1-C8)氟代链炔基氧基、-OCF2Cl或-O-CF2-CHFCl,(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基,(C1-C6)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基,苯基,苄基,苯氧基,苄氧基,苯胺基,N-甲基苯胺基,苯硫基,苯磺酰基,苯亚磺酰基,氨磺酰基,N-(C1-C4)烷基氨磺酰基,或N,N-二(C1-C4)烷基氨磺酰基;该亚烷基或者被取代的(C6-C12)芳氧基、(C7-C11)芳烷氧基、(C6-C12)芳基或(C7-C11)芳烷基取代,上述取代的基团可在芳核上带有1,2,3,4或5个相同或不同的下列取代基卤,氰基,硝基,三氟甲基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg,-O-CF2Cl,-O-CF2-CHFC,(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基,(C1-C6)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基,氨磺酰基,N-(C1-C4)烷基氨磺酰基或N,N-二(C1-C4)烷基氨磺酰基;该亚烷基或者被α-氨基酸的α-碳原子上的取代基R5取代,可以使用天然L-氨基酸及其D-异构体。B是酸性基,选自-CO2H、-CONHCOR”’、-CONHSOR”’、-CONHSO2R”’、-NHSO2CF3、四唑基、咪唑基、或3-羟基异恶唑基,其中的R”’是芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷基,它们可非强制性地被(C6-C12)芳基、杂芳基、OH、SH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)硫代烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、-COOH、(C2-C5)烷氧基羰基、NH2、单(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基或(C1-C4)全氟烷基单取代,R1、R2和R3可相同或不同,表示氢,羟基,卤,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(C1-C20)烷基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C2)烷基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,(C7-C16)芳基链烯基,(C7-C16)芳基链炔基,(C2-C20)链烯基,(C2-C20)链炔基,(C1-C20)烷氧基,(C2-C20)链烯基氧基,(C2-C20)链炔基氧基,视黄基氧基,(C1-C20)烷氧基-(C1-C12)烷基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)羟烷基,(C6-C16)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C2-C20)链烯基氧基-(C1-C6)烷基,(C2-C20)链炔基氧基-(C1-C6)烷基,视黄基氧基-(C1-C6)烷基,-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-OCF2-CHFCl;(C1-C20)烷基羰基,(C3-C8)环烷基羰基,(C6-C12)芳基羰基,(C7-C16)芳烷基羰基,肉桂酰基,(C2-C20)链烯基羰基,(C2-C20)链炔基羰基,(C1-C20)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C20)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C2-C20)链炔基氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基;(C1-C12)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基羰基氧基,(C6-C12)芳基羰基氧基,(C7-C16)芳烷基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-C12)链烯基羰基氧基,(C2-C12)链炔基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C6-C12)芳氧基羰基氧基,(C7-C16)芳烷氧基羰基氧基,(C3-C8)环烷氧基羰基氧基,(C2-C12)链烯基氧基羰基氧基,(C2-C12)链炔基氧基羰基氧基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C18)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,或者CON(CH2)h,其中的CH2基可被O、S、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基取代,且h是3至7;或者R1、R2或R3表示式Ⅱ所示氨基甲酰基 其中Rx是包括L-和D-氨基酸的α-氨基酸的取代基,S是1,2,3,4或5,和T是OH,OR或NR*R**,其中R*、R**和R***可相同或不同,表示氢、(C6-C12)芳基、(C7-C11)芳烷基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(+)-脱氢枞酸基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基、(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷酰基、取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或者取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,或者R*与R**一起形成-[CH2]h,其中的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、N-酰氨基、N-(C1-C10)烷氧基羰基亚氨基、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基代替,并且h是3至7;或者R1、R2或R3表示氨基甲酰氧基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰氧基,N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基;氨基,(C1-C12)烷基氨基,二(C1-C12)烷基氨基,(C3-C8)环烷基氨基,(C3-C12)链烯基氨基,(C3-C12)链炔基氨基,N-(C6-C12)芳基氨基,N-(C7-C11)芳烷基氨基,N-烷基-芳烷基氨基,N-烷基-芳基氨基,(C1-C12)烷氧基氨基,(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基,(C3-C8)环烷酰基氨基,(C6-C12)芳酰基氨基,(C7-C16)芳烷酰基氨基,(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,氨基-(C1-C10)烷基,N-(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,N,N-二(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,(C3-C8)环烷基氨基-(C1-C10)烷基,(C1-C20)烷硫基,(C1-C20)烷基亚磺酰基,(C1-C20)烷基磺酰基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C16)芳烷硫基,(C7-C16)芳烷基亚磺酰基,(C7-C16)芳烷基磺酰基,(C1-C12)烷硫基-(C1-C6)烷基,(C1-C12)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基,(C1-C12)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基,(C6-C12)芳硫基-(C1-C6)烷基,(C6-C12)芳基亚磺酰基-(C1-C6)烷基,(C6-C12)芳基磺酰基-(C1-C6)烷基,(C7-C16)芳烷硫基(C1-C6)烷基,(C7-C16)芳烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基,(C7-C16)芳烷基磺酰基-(C1-C6)烷基;氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基氨磺酰基,N,N-二(C1-C10)烷基氨磺酰基,(C3-C8)环烷基氨磺酰基,N-(C6-C12)芳基氨磺酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基,(C1-C10)烷基磺酰氨基,N-((C1-C10)烷基)-(C1-C10)烷基磺酰氨基,(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基或N-((C1-C10)烷基-(C7-C16)芳烷基磺酰氨基;其中取代基R1、R2和R3含有芳基的,可在其芳基上带有1至5个相同或不同的选自下列的基团羟基,卤,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(C1-C16)烷基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,(C2-C16)链烯基,(C2-C12)链炔基,(C1-C16)烷氧基,(C1-C16)链烯基氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C8)羟烷基,(C6-C16)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-OCF2-CHFCl;(C1-C12)烷基羰基,(C3-C8)环烷基羰基,(C6-C12)芳基羰基,(C7-C16)芳烷基羰基,(C1-C12)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C12)链烯基氧基羰基,(C2-C12)链炔基氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基;(C1-C12)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基羰基氧基,(C6-C12)芳基羰基氧基,(C7-C16)芳烷基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-C12)链烯基羰基氧基,(C2-C12)链炔基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C6-C12)芳氧基羰基氧基,(C7-C16)芳烷氧基羰基氧基,(C3-C8)环烷氧基羰基氧基,(C2-C12)链烯基氧基羰基氧基,(C2-C12)链炔基氧基羰基氧基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C16)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,或者CON(CH2)h,其中的CH2基团可被O、S、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚胺基代替,且h是3至7;氨基甲酰氧基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基,N-(C6-C16)芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰氧基,N-((C6-C12)芳氧烷-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氧基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基;氨基,(C1-C12)烷基氨基,二(C1-C12)烷基氨基,(C3-C8)环烷基氨基,(C3-C12)链烯基氨基,(C3-C12)链炔基氨基,N-(C6-C12)芳基氨基,N-(C7-C11)芳烷基氨基,N-烷基-芳烷基氨基,N-烷基-芳基氨基,(C1-C12)烷氧基氨基,(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基,(C3-C8)环烷酰基氨基,(C6-C12)芳酰基氨基,(C7-C16)芳烷酰基氨基,(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,氨基-(C1-C10)烷基,N-(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,N,N-二(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,(C3-C8)环烷基氨基-(C1-C10)烷基;(C1-C12)烷硫基,(C1-C12)烷基亚磺酰基,(C1-C12)烷基磺酰基,(C6-C16)芳硫基,(C6-C16)芳基亚磺酰基,(C6-C16)芳基磺酰基,(C7-C16)芳烷硫基,(C7-C16)芳烷基亚磺酰基或(C7-C16)芳烷基磺酰基,R1和R2或者R2和R3形成链[CH2]o,饱和的或含有C=C双键不饱和链中的一个或两个CH2基可非强制地被O、S、SO、SO2或NR’代替,且O是3,4或5,和R’是氢、(C6-C12)芳基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基、(C7-C12)芳烷基氧基-(C1-C8)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷酰基、取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或者取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,其中,取代基R1和R2或R2和R3与带有它们的吡啶或哒嗪一起优选形成5,6,7,8-四氢异喹啉环,5,6,7,8-四氢喹啉环或5,6,7,8-四氢肉啉环,或者R1和R2或R2和R3形成碳环的或杂环的5-或6-员芳香环,其中,取代基R1和R2或R2和R3与带有它们的吡啶或哒嗪一起优选形成下列取代或未取代的杂环体系噻吩并吡啶,呋喃并吡啶,吡啶并吡啶,嘧啶并吡啶,咪唑并吡啶,噻唑并吡啶,噁唑并吡啶,喹啉,异喹啉和肉啉,其中,喹啉、异喹啉或肉啉优选符合下式1a、1b和1c 上式中的取代基R11至R22相互独立地同R1、R2和R3的定义,如果Q是一个键,则R4是卤、氰基或三氟甲基,或者如果Q是O、S或NR’,则R4是支链或直链(C1-C20)烃基、式[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg所示的未取代饱和氟代烷基、(C6-C16)芳基、(C7-C16)芳烷基、杂芳基或杂芳烷基,其中,上述基团被一个或多个选自下列的基团取代羟基,卤,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,(C2-C12)链烯基,(C2-C12)链炔基,(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C8)羟烷基,(C6-C16)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-OCF2-CHFCl;(C1-C12)烷基羰基,(C3-C8)环烷基羰基,(C6-C12)芳基羰基,(C7-C16)芳烷基羰基,肉桂酰基,(C2-C12)链烯基羰基,(C2-C12)链炔基羰基,(C1-C12)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C12)链烯基氧基羰基,(C2-C12)链炔基氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基;(C1-C12)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基羰基氧基,(C6-C12)芳基羰基氧基,(C7-C16)芳烷基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-C12)链烯基羰基氧基,(C2-C12)链炔基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C6-C12)芳氧基羰基氧基,(C7-C16)芳烷氧基羰基氧基,(C3-C8)环烷氧基羰基氧基,(C2-C12)链烯基氧基羰基氧基,(C2-C12)链炔基氧基羰基氧基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,或者CON(CH2)h,其中的CH2基可被O、S、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基代替,且h是3至7;或者被式Ⅱ所示氨基甲酰基取代 其中Rx是包括L-和D-氨基酸的α-氨基酸的取代基,S是1,2,3,4或5,和T是OH,OR或NR*R**,其中R*、R**和R***可相同或不同,表示氢、(C6-C12)芳基、(C7-C11)芳烷基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(+)-脱氢枞酸基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基、(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷酰基、取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或者取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,或者R*与R**一起形成-[CH2]h,其中的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、N-酰氨基、N-(C1-C10)烷氧基羰基亚氨基、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基取代,并且h是3至7;氨基甲酰氧基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰氧基,N-((C6-C12)芳氧烷-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基;氨基,(C1-C12)烷基氨基,二(C1-C12)烷基氨基,(C3-C8)环烷基氨基,(C3-C12)链烯基氨基,(C3-C12)链炔基氨基,N-(C6-C12)芳基氨基,N-(C7-C11)芳烷基氨基,N-烷基-芳烷基氨基,N-烷基-芳基氨基,(C1-C12)烷氧基氨基,(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基,(C3-C8)环烷酰基氨基,(C6-C12)芳酰基氨基,(C7-C16)芳烷酰基氨基,(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,氨基-(C1-C10)烷基,N-(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,N,N-二(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,(C3-C8)环烷基氨基-(C1-C10)烷基;(C1-C12)烷硫基,(C1-C12)烷基亚磺酰基,(C1-C12)烷基磺酰基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C16)芳烷硫基,(C7-C16)芳烷基亚磺酰基,(C7-C16)芳烷基磺酰基;氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基氨磺酰基,N,N-二(C1-C10)烷基氨磺酰基,(C3-C8)环烷基氨磺酰基,N-(C6-C12)芳基氨磺酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨磺酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基,(C1-C10)烷基磺酰氨基,N-((C1-C10)烷基)-(C1-C10)烷基磺酰氨基,(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基或N-((C1-C10)烷基-(C7-C16)芳烷基磺酰氨基;其中,上述取代基中含有芳核的,可在其芳基上带有1至5个相同或不同的选自下列的基团羟基,卤,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,(C2-C12)链烯基,(C2-C12)链炔基,(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C8)羟烷基,(C6-C16)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-OCF2-CHFCl;(C1-C12)烷基羰基,(C3-C8)环烷基羰基,(C6-C12)芳基羰基,(C7-C16)芳烷基羰基,(C1-C12)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C12)链烯基氧基羰基,(C2-C12)链炔基氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基;(C1-C12)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基羰基氧基,(C6-C12)芳基羰基氧基,(C7-C16)芳烷基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-C12)链烯基羰基氧基,(C2-C12)链炔基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基氧基,(C6-C12)芳氧基羰基氧基,(C7-C16)芳烷氧基羰基氧基,(C3-C8)环烷氧基羰基氧基,(C2-C12)链烯基氧基羰基氧基,(C2-C12)链炔基氧基羰基氧基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,M-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,或者CON(CH2)h,其中的CH2基可被O、S、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基取代,且h是3至7;氨基甲酰氧基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基,N-(C6-C16)芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰氧基,N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1 -C10 )烷基-N-((C6 -C12 )芳氧基-(C1 -C10 )烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基;氨基,(C1-C12)烷基氨基,二(C1-C12)烷基氨基,(C3-C8)环烷基氨基,(C3-C12)链烯基氨基,(C3-C12)链炔基氨基,N-(C6-C12)芳基氨基,N-(C7-C11)芳烷基氨基,N-烷基-芳烷基氨基,N-烷基-芳基氨基,(C1-C12)烷氧基氨基,(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基,(C3-C8)环烷酰基氨基,(C6-C12)芳酰基氨基,(C7-C16)芳烷酰基氨基,(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷基氨基,(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷基氨基;(C1-C12)烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳酰基氨基-(C1-C8)烷基,(C7-C16)芳烷酰基氨基-(C1-C8)烷基,氨基-(C1-C10)烷基,N-(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,N,N-二(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)烷基,(C3-C8)环烷基氨基-(C1-C10)烷基;(C1-C12)烷硫基,(C1-C12)烷基亚磺酰基,(C1-C12)烷基磺酰基,(C6-C16)芳硫基,(C6-C16)芳烷基亚磺酰基,(C6-C16)芳基磺酰基,(C7-C16)芳烷硫基,(C7-C16)芳烷基亚磺酰基或(C7-C16)芳烷基磺酰基,以及如果Q表示NR’,则R4是R”,其中的R’和R”可相同或不同,表示氢、(C6-C12)芳基、(C7-C11)芳烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基、(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷酰基、取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,或者R’和R”一起形成-[CH2]h,其中的CH2基可被O、S、N-酰亚胺基或N-(C1-C10)烷氧基羰基亚氨基代替,以及f为1至8,g是0或1至(2f+1),x是0至3,h是3至7,但不包括3-苄氧基吡啶-2-甲酸(L-苏氨酰)酰胺和3-苄氧基吡啶-2-甲酸((Fmoc phg)L-苏氨酰)酰胺的盐酸盐。
2.权利要求1的式Ⅰ所示化合物,其中Q是O、S、NR’或一个键,X是O,Y是CR3,或者如果R1与R2成环,则Y是N或CR3,m是0或1。
3.权利要求1或2的式Ⅰ所示化合物,其中Q是O、NR’或一个键,和X是O。
4.权利要求1或2的式Ⅰ所示化合物,其中Q是S,和X是O,和m是0或1。
5.权利要求1,2或4的式Ⅰ所示化合物,其中Q是S,X是O,和m是0。
6.权利要求1至3中任一要求的式Ⅰ所示化合物,及其药理活性盐,其中Q是O、NR’或一个键,X是O,Y是CR3,或者如果R1与R2成环,则Y是N或CR3,m是0或1,A是(C1-C3)亚烷基,亚烷基可非强制性地被卤、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)烷氧基或-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg取代一次,或者A是-CHR5-,其中的R5是α-氨基酸、特别是天然L-氨基酸及其D-异构体的α-碳原子上的一个取代基,B是CO2H,R2是氢,(C1-C20)烷基,(C2-C20)链烯基,(C2-C20)链炔基,(C1-C20)烷氧基,(C2-C20)链烯基氧基,(C2-C20)链炔基氧基,视黄基氧基,(C1-C20)烷氧基-(C1-C3)烷基,(C2-C20)链烯基氧基-(C1-C3)烷基,视黄基氧基-(C1-C3)烷基,(C2-C20)链炔基氧基-(C1-C3)烷基,卤,氰基,三氟甲基,(C1-C8)羟烷基,(C1-C20)烷酰基,(C7-C16)芳烷酰基,(C6-C12)芳酰基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,NR’R”,(C1-C10)烷硫基,(C1-C10)烷基亚磺酰基,(C1-C10)烷基磺酰基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C12)芳烷硫基,(C7-C12)芳烷基亚磺酰基,(C7-C12)芳烷基磺酰基、(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,羧基,(C1-C20)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C20)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C2-C20)链炔基氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)环烷基-(C 1 -C 6 )烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C12)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,CON(CH2)h,其中的CH2基团可以被O、S、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨基代替,以及h为3至7,上述基团中的芳基可如同定义R1和R3时的那样被取代,R1和R3可以相同或不同,表示氢,卤,(C1-C12)烷基,(C1-C12)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷基,(C1-C8)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C2-C6)烷基,(C7-C11)芳烷氧基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C8)烷氧基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C8)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基,NRYRZ,(C1-C8)烷硫基,(C1-C8)烷基亚磺酰基或(C1-C8)烷基磺酰基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C12)芳烷硫基,(C7-C11)芳烷基亚磺酰基,(C7-C11)芳烷基磺酰基,取代的(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷基、(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳氧基、(C7-C11)芳烷氧基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基或(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,这些取代的基团中的芳基带有1、2、3、4或5个相同或不同选自下列的基团氢,卤,氰基,硝基,三氟甲基,(C1-C16)烷基,(C1-C16)链烯基,(C1-C16)羟烷基,(C1-C16)烷氧基,(C1-C16)链烯基氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-O-CF2-CHFCl,(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基,(C1-C6)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,苯基,苄基,苯氧基,苄氧基,NRYRZ,苯硫基,苯基磺酰基,苯基亚磺酰基,氨磺酰基,N-(C1-C4)烷基氨磺酰基或N,N-二(C1-C4)烷基氨磺酰基,或者这些取代的基团中的芳基非强制性地带有至多3个上述相同或不同的取代基且这些芳烷氧基中的2个相邻的碳原子一起带有链-[CH2-]和/或-CH=CH-CH=CH-,其中该链中的CH2基团可非强制性地被O、S、SO、SO2或NR’代替,R1和R2或R2和R3形成链[CH2]o,其中O是3、4和5,或者R1和R2或R2和R3与带有它们的吡啶或哒嗪一起形成肉啉环、喹啉环或异喹啉环,如果Q是一个键,则R4是氟、氯或溴;或者如果Q是O或NR’,R4表示可含有至多3个碳-碳多重键的直链或支链(C1-C20)烃基,式[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg所示的未取代饱和氟代烷基,(C6-C16)芳基和在烃基链中可含有至多2个C-C多重键的(C7-C16)芳基烃基,或者杂芳基或杂芳基烃基,其中这些基团被一种或多种下列基团取代羟基,氟,氯,氰基,三氟甲基,羧基,(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基氧基-(C1-C12)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C6-C12)芳基,(C7-C16)芳烷基,(C2-C12)链烯基,(C2-C12)链炔基,(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C8)羟烷基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg;(C1-C12)烷基羰基,(C3-C8)环烷基羰基,(C6-C12)芳基羰基,(C7-C16)芳烷基羰基,(C1-C12)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C2-C12)链烯基氧基羰基,(C2-C12)链炔基氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C1-C12)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基羰基氧基,(C6-C12)芳基羰基氧基,(C7-C16)芳烷基羰基氧基;氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,CON(CH2)h,其中的CH2基团可以被O、N-(C1-C8)烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基、N-(C6-C12)芳基亚氨基、或N-(C7-C16)芳烷基亚氨基代替,且h为3至6,其中,上述基团中含有芳基的,可在其芳基上带有1至5个相同或不同的选自下列的基团羟基,氟,氯,氰基,三氟甲基,羧基,(C1-C12)烷基,(C3-C8)环烷基,(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷氧基,(C1-C12)烷氧基羰基,N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基或N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,以及如果Q表示NR’,R4则表示R”,其中的R’和R”可相同或不同,表示氢,(C1-C8)烷基或者可非强制性地被氟、氯或(C1-C4)烷氧基取代一次的(C7-C11)芳烷基,RY和RZ可相同或不同,表示氢,(C6-C12)芳基,(C1-C10)烷基,(C3-C10)环烷基,(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C1-C10)烷酰基,取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或者取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,或者RY和RZ一起形成-[CH2]h,其中的CH2基团可以被O、S、N-(C1-C4)烷酰基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基羰基亚氨基代替,和f是1至8,g是0或1至(2f+1),h是3至6,x是0至3,和n是3或4,但不包括3-苄氧基吡啶-2-甲酸(L-苏氨酰)酰胺和3-苄氧基吡啶-2-甲酸((Fmoc-phg)L-苏氨酰)酰胺的盐酸盐。
7.按照权利要求1到3和6的式Ⅰ化合物及其药理活性盐,其中Q是O、NR’或一个键,X是O,Y是CR3或如果R1和R2形成环,Y是N或CR3,m是0,A是(C1-C3)亚烷基,它可非强制性地被卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)烷氧基或-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg取代一次,或A是-CHR5-,其中R5是α-氨基酸,特别是天然L-氨基酸和其D-异构体的α-碳原子的取代基之一;B是CO2H;R2是氢,(C1-C20)烷基,(C2-C20)链烯基,(C2-C20)链烯基氧基,(C1-C20),链炔基氧基,视黄基氧基,(C1-C20)烷氧基-(C1-C3)烷基,(C1-C20)烷氧基-(C1-C3)烷基,(C2-C20)链烯基氧基-(C1-C3)烷基,视黄基氧基-(C1-C3)烷基,(C2-C20)链炔基氧基-(C1-C3)烷基,(C1-C20)烷氧基,卤素,氰基,三氟甲基,(C1-C16)羟烷基,(C1-C20)-烷酰基,(C7-C12)芳烷酰基,(C6-C12)芳酰基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,NR'R”,(C1-C10)烷硫基,(C1-C10)烷基亚磺酰基,(C1-C10)烷基磺酸基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C12)芳烷硫基,(C7-C12)芳烷基亚磺酰基,(C7-C12)芳烷基磺酰基,(C6-C12)芳氧基,(C7-C16)芳烷氧基,羧基,(C1-C20)烷氧基羰基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基羰基,(C3-C6)环烷氧基羰基,(C2-C20)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C2-C20)链炔基氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N,N-二(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基氨基甲酰基,N-(C 1 -C6)烷基-N-((C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基,N-(C6-C12)芳基氨基甲酰基,N-(C7-C16)芳基氨基甲酸基,N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳烷基氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C12)芳烷基氨基甲酰基,N-((C1-C12)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C12)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基,或CON(CH2)h其中CH2基可被O,S,N-(C1-C6)烷基亚氨基,N-(C3-C8)环烷基亚氨基,N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基亚氨基,N-(C6-C12)芳基亚氨基,N-(C7-C16)芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基亚氨代替,和h是3到6,其中芳基能以在R1和R3定义中对芳基的取代方式被取代,R1和R3相同或不同,是氢,卤素,(C1-C12)烷基,(C1-C12)-烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg,(C1-C12)烷氧基-(C1-C12)烷基,(C1-C8)烷氧基-(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)烷氧基-(C1-C8)烷氧基-(C2-C6)烷基,(C7-C11)芳烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷氧基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C8)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基,NRYRZ,(C1-C8)烷硫基,(C1-C8)烷基亚磺酰基或(C1-C8)烷基磺酰基,(C6-C12)芳硫基,(C6-C12)芳基亚磺酰基,(C6-C12)芳基磺酰基,(C7-C12)芳烷硫基,(C7-C11)芳烷基亚磺酰基,(C7-C11)芳烷基磺酰基,取代的(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷基、(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳氧基、(C7-C11)芳烷氧基、(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基或(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基,上述取代的基团中的芳基香基团带1、2、3、4和5个相同或不同的选自下列基团氢,卤素,氰基,硝基,三氟甲基,(C1-C12)烷基,(C1-C12)链烯基,(C1-C6)羟烷基,(C1-C12)烷氧基,(C1-C12)链烯基氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-O-CF2-CHFCl,(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基,(C1-C6)烷基羰基氧基,(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,苯基,苄基,苯氧基,苄氧基,NRYRZ,苯硫基,苯基磺酰基,苯基亚磺酰基,氨磺酰基,N-(C1-C4)烷基氨磺酰基或N,N-二(C1-C4)烷基氨磺酰基;或者芳香基团可带至多3个上述相同或不同取代基,和芳烷氧基基团的两个相邻碳原子一起带一个链-[CH2]-和/或-CH=CH-CH=CH-,其中该链的CH2基团可被O,S,SO,SO2或NRY代替,R1和R2或R2和R3能形成[CH2]o,其中o是3、4或5,和如果Q是一个键,则R4是氯;或如果Q是O或NR’,则R4是可带1个或两个C-C多键的支化或未支化的(C1-C10)烃基,或未取代的式-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg的氟代烷基或(C1-C8)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基或式Z基团,-[CH2]V-[O]W-[CH2]t-E (Z)其中E是式F的取代苯基基团 或(C3-C8)环烷基,其中V是0、1、2、3、4、5或6,w是0或1,和t是0、1、2或3,限制条件是如w是1,则V不等于0,且R6、R7、R8、R9和R10相同或不同地表示氢,卤素,氰基,硝基,三氟甲基,(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷基,(C1-C6)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,-OCF2Cl,-O-CF2-CHFCl,(C1-C6)烷硫基,(C1-C6)羟烷基,(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷基羰基,(C1-C8)烷氧基羰基,氨基甲酰基,N-(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基,可非强制性地被氟、氯、溴、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基取代的(C7-C11)芳烷基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,(C1-C6)烷基羰基氧基,苯基,苄基,苯氧基,苄氧基,NRYRZ如氨基、苯胺基、N-甲基苯胺基,苯硫基,苯基磺酰基,苯基亚磺酰基,氨磺酰基,N-(C1-C8)烷基氨磺酰基或N,N-二(C1-C8)烷基氨磺酰基,或两个相邻的取代基一起形成链-[CH2-]n-CH=CH-CH=CH-,链中的CH2基可非强制性地被O,S,SO,SO2或NRY代替,和其中杂芳基基团可带1、2或3个、环烷基基团可带1个选自上述的取代基,和如果Q为NR’,则R4是R”,其中R’是氢或甲基,和R”是苄基,和如果R1和/或R3为(C6-C12)芳氧基,(C7-C11)芳烷氧基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷氧基或相应的含端环烷基的基团,则基团R”优选为式D基团OZ(D),或者如果R1和/或R3为(C7-C11)芳烷基,(C6-C11)芳氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C11)芳烷氧基-(C1-C6)烷基或相应的含端环烷基的基团,则R”优选为式Z基团,RY和RZ可相同或不同,是氢,(C6-C12)芳基,(C1-C10)烷基,(C3-C10)环烷基,(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基,(C7-C12)芳烷氧基-(C1-C8)烷基,(C6-C12)芳氧基-(C1-C8)烷基,(C1-C10)烷酰基,取代或未取代的(C7-C16)芳烷酰基或者取代或未取代的(C6-C12)芳酰基,或RY和RZ一起形成-(CH2)h-,其中的CH2基可被O,S,N-(C1-C4)烷酰基亚氨基或N-(C1-C4)烷酰基亚氨基或N-(C1-C4)烷氧基羰基亚氨基代替,和f是1到8,g是0或1到(2f+1)h是3到6x是0到3和n是3或4,但不包括3-苄氧基吡啶-2-甲酸(L-苏氨酰)酰胺和3-苄氧基吡啶-2-甲酸((Fmoc-phg)L-苏氨酰)酰胺的盐酸盐。
8.按照权利要求1到5的化合物及其药理活性盐,其中Q是OX是OY是CR3和如果R1和R2形成环,Y是N,m是0A是-CHR5-,其中R5是α-氨基酸特别是天然L-氨基酸或其D-异构体的α-碳原子的取代基,B是CO2H,R2是氢,溴,氯,氰基,(C1-C18)烷基,(C1-C8)烷氧基,(C1-C18)烷氧基甲基,(C2-C18)链烯基氧基甲基,(C2-C18)链炔基氧基甲基,氨基甲酰基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基,N-((C1-C12)烷氧基-(C1-C4)烷基)氨基甲酰基,N,N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基,N-(C6-C12)苯基氨基甲酰基,N-(C7-C12)苯烷基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(C6-C12)苯基氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基-N-(C7-C12)苯烷基氨基甲酰基,N-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基,羧基,(C1-C20)烷氧基羰基,(C2-C20)链烯基氧基羰基,视黄基羰基,(C3-C8)环烷氧基羰基,(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基,(C3-C8)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,苯基-(C1-C6)烷氧基羰基,苯氧基-(C1-C6)烷氧基羰基或苄氧基-(C1-C6)烷氧基羰基,其中苯基基团按在R1和R3和两者之一中定义的方式被取代,R1或R3中一个是氢,另一个是氢,氟,氯,(C1-C8)烷基,(C1-C10)烷氧基,(C5-C6)环烷基,(C5-C6)环烷基-(C1-C6)烷基,(C5-C6)环烷氧基,(C5-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基,(C5-C6)环烷氧基-(C1-C6)烷基,(C5-C6)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C5-C6)环烷基-(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基,(C5-C6)环烷基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基,(C5-C6)环烷氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)烷氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基,取代的(C6-C12)苯氧基、(C7-C11)苯基烷氧基、(C6-C12)苯氧基-(C1-C6)烷氧基或(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C6)烷氧基、苯氧基-(C1-C4)烷基、(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C4)烷基、苯氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基或(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基,其中的芳香基团被1,2或3个相同或不同的下列基团取代氟,氯,氰基,三氟甲基,(C1-C12)烷基,(C2-C12)链烯基,(C2-C12)链烯基氧基或(C1-C12)烷氧基,R1和R2与带有它们的吡啶形成5,6,7,8-四氢异喹啉环,R4是支化或未支化的(C1-C10)烷基,(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基或式Z基团,-[CH2]V-[O]W-[CH2]t-E (Z)其中E是式F的取代的苯基, 或(C3-C8)环烷基,其中V是0,1,2或3,w是0和t可为0或1,R6,R7,R8,R9和R10相同或不同地为氢,氟,氯,氰基,三氟甲基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,N-(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基,N-(C3-C6)环烷基氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基羰基,或(C7-C11)苯基烷基氨基甲酰基,它可被氟、氯、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基取代,或R6和R7或R7和R8与带有它们的苯环形成萘衍生物。如果R1或R3为(C6-C12)苯氧基,(C7-C11)苯基烷氧基,(C6-C12)苯氧基-(C1-C6)烷氧基,(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C6)烷氧基,(C5-C6)环烷氧基,(C5-C6)环烷基氧基-(C1-C6)烷氧基,(C5-C6)环烷氧基-(C1-C6)烷氧基或(C5-C6)环烷基-(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基,则基团4特别是式D基团OZ(D),或者如果R1或R3为苯基,苯氧基-(C1-C6)烷基,(C7-C11)苯基烷基,(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C4)烷基,(C5-C6)环烷基,(C5-C6)环烷基-(C1-C6)烷基,(C5-C6)环烷氧基-(C1-C4)烷基,(C5-C6)环烷基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基或(C5-C6)环烷氧基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基,则基团R4特别是式Z基团,其中,在两种情况下V是1,2,3或4,w是0和t是0,或V是1,2,3或4,w是1和t是0,或V是1,2,3或4,w是1和t是1,和f是1到4,g是0或1到(2f+1),x是0或1,但不包括3-苄氧基吡啶-2-甲酸(L-苏氨酰)酰胺和3-苄氧基吡啶-2-甲酸((Fmoc-phg)L-苏氨酰)酰胺的盐酸盐。
9.按照权利要求1到6的化合物及其药理活性盐,其中Q是O,X是O,Y是CR3,m是0,A是-CH2-基,可非强制性地被甲基取代,B是-CO2H,R2是氢,(C1-C8)烷氧基,(C1-C16)烷氧基甲基,(C2-C16)链烯基氧基甲基,视黄基氧基甲基,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基,N-((C1-C12)烷氧基-(C1-C3)烷基)氨基甲酰基,N,N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N-(C5-C6)环烷基氨基甲酰基,N-苯基氨基甲酰基,N-苯基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,羧基,(C1-C16)烷氧基羰基,(C2-C16)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C5-C6)环烷氧基羰基,(C5-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基或苯基-(C1-C6)烷氧基羰基,其中苯基按在R1和R3和两者之一中定义的方式被取代,R1或R3中,一个是氢,另一个是氢,(C1-C10)烷氧基,(C5-C6)环烷基氧基,(C5-C6)环烷基-(C1-C2)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基,取代的(C6-C12)苯氧基、(C7-C11)苯基烷氧基、(C6-C12)苯氧基-(C1-C4)烷氧基或(C7-C11)苯基烷氧基-(C1-C4)烷氧基,其中的芳香基团被1,2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代氟,氯,氰基,三氟甲基,(C1-C10)烷基,(C1-C10)烷氧基或(C1-C10)链烯基氧基,和R4是支化或未支化(C1-C8)烷基或式Z的基团-[CH2]V-[O]W-[CH2]t-E(Z),其中E是式F的取代的苯基, 或(C3-C8)环烷基,其中V是0,1,2,3,w是0和t是0或1,和其中R6、R7、R8、R9和R10相同或不同地为氢,氟,氯,氰基,三氟甲基,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基,-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,N-(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C6)烷基氨苯甲酰基,N-(C3-C6)环烷基氨基甲酰基,N-(+)-脱氢枞酸基氨基羰基取代的苄基,和f是1到4,g是0或1到(2f+1)和x是0或1。
10.按照权利要求1到3和6到9的化合物及其药理活性盐,其中Q是O,X是O,Y是CR3,m是0,B是-CO2H,A是-CH2-基,R1是氢、(C1-C6)烷氧基或-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg,R2是氢,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基,N-((C1-C12)烷氧基-(C1-C3)烷基)氨基甲酰基,N,N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基,N-(C5-C6)环烷基氨基甲酰基,N-苯基氨基甲酰基,N-苯基(C1-C4)烷基氨基甲酰基,羧基,(C1-C16)烷氧基羰基,(C2-C10)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C5-C6)环烷基羰基,(C5-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基羰基或苯基-(C1-C6)烷氧基羰基,其中的苯基被1个或2个相同或不同的选自下列基团取代氟,氯,氰基,三氟甲基,(C1-C10)烷基,(C1-C10)链烯基氧基或(C1-C10)烷氧基,和R3是氢、(C1-C5)烷氧基或(C5-C6)环烷基-(C1-C2)烷氧基,其中取代其R1和R3之一是氢,R4是支化或未支化的(C1-C6)烷基,或2-苯基乙基或被1个或2个选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、N-(C1-C8)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、N-(C3-C6)环烷基氨基甲酰基或N-(+)-脱氢枞酸基氨基羰基的基团取代的苄基,和f是1到4,g是0或1到(2f+1)和x是1。
11.按照权利要求1到3和6到10的化合物及其药理活性盐,其中Q是O,X是O,Y是CR3,m是0,A是-CH2-基,B是-CO2H,R1是氢,R2是氢,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基,N((C1-C12)烷氧基-(C1-C3)烷基)氨基甲酰基,N-环己基氨基甲酰基,N-苯基氨基甲酰基,N-(苯基-(C1-C2)烷基)氨基甲酰基,对于后两种基团,苯基基团能带有氟取代基、(C1-C10)烷基取代基或(C1-C10)烷氧基取代基,羧基,(C1-C16)烷氧基羰基,(C2-C16)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C5-C6)环烷氧基羰基或苯甲氧基羰基,R3是氢、(C1-C6)烷氧基或2-(环己基)乙氧基,其中取代基R2和R3之一是氢,R4是支化或未支化(C1-C4)烷基基团或可被氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次的苄基。
12.按照权利要求1到3和6的化合物,其中Q是O,X是O,Y是CR3,其中R3是氢,m是0,A是-CH2-基,B是-CO2H,R1和R2与带有它们的吡啶一起形成带未取代苯并残基的异喹啉环,和R4是甲基。
13.按照权利要求1到3和6的化合物,其中Q是O。X是O,Y是CR3,m是0,A是-CH2-基,B是-CO2H,R1是氢,R2和R3与带它们有的吡啶一起形成带有未取代的苯并残基的喹啉环,和R4是甲基。
14.按照权利要求1,2,4和5的化合物,其中Q是S,X是O,Y是CR3,m是0,A是-CH2-基,B是-CO2H,R1是氢,R2是氢,N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基,N((C1-C12)烷氧基-(C1-C3)烷基)氨基甲酰基,N-环己基氨基甲酰基,N-苯基氨基甲酰基,N-(苯基-(C1-C2)烷基)氨基甲酰基,对于后两种基团,苯基能带有氟、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基取代基,羧基,(C1-C16)烷氧基羰基,(C2-C16)链烯基氧基羰基,视黄基氧基羰基,(C5-C6)环烷氧基羰基或苄氧基羰基,R3是氢、(C1-C6)烷氧基或2-(环己基)-乙氧基,其中取代R2和R3之一是氢,和R4是支化或未支化(C1-C4)烷基或被氟,氯,三氟甲基,(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基取代一次的苄基。
15.按照权利要求1,2,4,5和14的化合物,其中Q是S,X是O,Y是CR3,m是0,A是-CH2-基,B是-CO2H,R1是氢,R2是羧基或(C1-C16)烷氧基羰基,R3是氢,和R4是支化或未支化(C1-C4)烷基。
16.按照权利要求1到15的化合物,以及3-苄氧基吡啶-2-甲酸L-苏氨酰基酰胺和3-苄氧基吡啶-2-甲酸(Fomc-phg-L-苏氨酰)酰胺用作药物。
17.按照权利要求1到16的化合物用于抑制胶原蛋白生物合成。
18.按照权利要求1到16的化合物作脯氨酰基羟化酶抑制剂。
19.按照权利要求1到16的化合物作纤维性变性抑制剂。
20.按照权利要求1到16的化合物用于制备防治纤维变性疾病。
21.按照权利要求1到16的化合物用于制备防治肝的纤维变性疾病的药物。
22.按照权利要求1到16的化合物用于制备防治肺的纤维变性疾病的药物。
23.按照权利要求1到16的化合物用于制备防治皮肤的纤维变性疾病的药物。
24.制备按照权利要求1和15的式Ⅰ化合物的方法,其中A是取代的亚烷基,B是CO2H,Y是CR3和m是0或1,它包括ⅰ1)将式Ⅱ(R23为H)的吡啶-2-甲酸与式Ⅲ(R24为(C1-C16)烷基或苄基)的氨基酸酯反应以形成式Ⅳ的酰胺酯,或ⅰ2)在氨解条件下将式Ⅱ(R23的是低级烷基)吡啶-2-甲酸酯反应以生成式Ⅳ化合物;和 ⅱ)将式Ⅰ化合物从其式Ⅳ的酯中释放出来;且,如果需要,ⅲ)通过用R4X将式V(R4是H)烷基化制备式Ⅳ(R4是烷基)化合物, 化物(Ⅳ′)其中X是离去基团,特别是卤素,OSO2ME,OSO2苯基,和,如果需要,ⅳ)当Q为O,S或NR′时,将式N-化合物转化成其吡啶Ⅳ氧化物(Ⅳ′) 和如果需要,将后者水解以形成Ⅰ′(R24为H)化合物。
全文摘要
本发明涉及式I化合物,其制备方法和作为药物的应用。这些化合物特别可用于抑制胶原蛋白生物合成,和用作脯氨酰基羟化酶抑制剂及纤维变性抑制剂。
文档编号C07D213/89GK1107145SQ9411762
公开日1995年8月23日 申请日期1994年11月2日 优先权日1993年11月2日
发明者K·韦德曼, K-H·巴林豪斯, G·查奇克, M·比克尔 申请人:赫彻斯特股份公司

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